螺環胺類芳基磷氧化合物的制備方法及其中間體和晶型技術
Process for the preparation of spiro amines, aryl phosphine oxides and intermediates and crystals thereof
The invention discloses a preparation method and a crystal form of a highly pure spiro amine aryl phosphine oxide compound, and also discloses a method for preparing a compound of formula (I) and an intermediate compound thereof.
【技術實現步驟摘要】
螺環胺類芳基磷氧化合物的制備方法及其中間體和晶型專利
本專利技術涉及一種高純度螺環胺類芳基磷氧化合物的制備方法及晶型，本專利技術還涉及制備式(I)化合物及其中間體化合物的方法。專利技術背景PCT/CN2015/082605記載了一類全新的口服ALK抑制劑，用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，包括對Crizotinib有效以及耐藥的非小細胞肺癌。其結構如式(A)所示：Crizotinib是FDA批準的第一個ALK抑制劑，用于治療ALK陽性肺癌。盡管經Crizotinib的最初響應非常有效，但多數患者由于產生耐藥性而在治療的第一年發生復發。2014年4月29日，FDA批準Ceritinib用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，包括對crizotinib有效以及耐藥的患者。還有一些化合物正在臨床研究中用于治療癌癥，如alectinib，AP-26113等。一些雜環化合物也已披露，用于各種癌癥的治療。
技術實現思路
本專利技術提供了式(Ⅰ)化合物的制備方法，其包含如下步驟：其中，R選自C1-5烷基，優選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；R1選自氨基保護基；X選自F、Cl、Br、I、OMs；酸選自有機酸或無機酸；還原劑選自重金屬催化劑-氫氣還原體系。本專利技術的一些方案中，上述R選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基。本專利技術的一些方案中，上述R1選自：Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基、乙氧羰基、芐基、對甲氧基芐基。本專利技術的一些方案中，上述酸選自：乙酸、三氟乙酸、甲...
【技術保護點】
式(Ⅰ)化合物的制備方法，
【技術特征摘要】
2015.12.29 CN 20151101897431.式(Ⅰ)化合物的制備方法，其包含如下步驟：其中，R選自C1-5烷基；R1選自氨基保護基；X選自F、Cl、Br、I、OMs；酸選自有機酸或無機酸；還原劑選自重金屬催化劑-氫氣還原體系。2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；R1選自：Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基、乙氧羰基、芐基、對甲氧基芐基；酸選自：乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸或硫酸；和/或還原劑選自鈀碳-氫氣、雷尼鎳-氫氣、氫氧化鈀-氫氣。3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其包括如下步驟：其中，堿選自堿金屬堿、堿土金屬堿，有機金屬堿或有機堿；優選地，堿金屬堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀；堿土金屬堿選自氫化鈣；有機金屬堿選自甲醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉和/或異丙醇鋁；有機堿選自二異丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基嗎啡啉、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯。其中R、R1、X如權利要求1定義。4.根據權利要求1或2所述的制備方法，所述中間體(e)通過如下方法制備：其中R、X如權利要求1定義。5.式(Ⅰ)化合物的制備方法：，其包括如下步驟：其中，R2選自H或C1-5烷基；R、X如權利要求1或2所述；優選地，R2選自H、甲基、乙基、丙基、丁基。6.根據權利要求5所述的制備方法，其還包括如下反應步驟：其中R1如權利要求1定義。7.制備式(Ⅰ)化合物的中間體，選自：其中R1、R、X如權利要求1定義。8.式(Ⅱ)化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.752°，10.350°，12.383°，14.867°，16.799°，17.99...
【專利技術屬性】
技術研發人員：丁照中，陳曙輝，劉希樂，萬海文，張路，
申請(專利權)人：齊魯制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37
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