奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的治療性組合制造技術

提供奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的組合，以及利用這類組合治療慢性神經性疼痛的方法。

The treatment of combination of Nai properly Capitanian and palonosetron

A combination of Nai properly Capitanian and palonosetron, and methods of using this kind of combined treatment of chronic neuropathic pain.

【技術實現步驟摘要】
奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的治療性組合本申請是申請日為2012年10月10日、申請號為201280051509.8、名稱為“奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的治療性組合”的專利技術申請的分案。
本專利技術涉及奈妥匹坦(Netupitant)和帕洛諾司瓊(palonosetron)的組合，以及利用這類組合治療疼痛和腸易激綜合癥(IBS)的方法。專利技術背景帕洛諾司瓊是以進行市售的用于治療嘔吐的選擇性5-HT3拮抗劑。該化合物的化學名稱是(3aS)-2-[(S)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-l-氧代-lH苯并[de]異喹啉，如以下鹽酸鹽的化學結構所描繪：美國專利號5,202,333和5,510,486中描述了帕洛諾司瓊的合成方法。來自HelsinnHealthcare的PCT公開文本WO2004/067005和WO2008/049552中描述了藥學上可接受的劑型。奈妥匹坦是具有以下化學結構的式2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌拉辛-l-基)吡啶-3-基]丙酰胺或苯乙酰胺的選擇性NK1受體拮抗劑：合成和配制奈妥匹坦及其前藥的方法被描述于HoffmannLaRoche公司的美國專利號6,297,375、6,719,996和6,593,472中。一些現有技術文獻公開了NK1受體拮抗劑和5-HT3受體拮抗劑治療嘔吐的組合用途。據Roila等人報告，NK1受體拮抗劑(例如阿瑞吡坦)與5-HT3拮抗劑在同一時間共同給藥顯著增加5-HT3拮抗劑預防急性和延遲性CINV的療效。見RoilaF,FatigoniS(2006)NEWANTIEMETICDRUGS.AnnOncol17Suppl2:ii96-100。Roche公司于2006年報告稱：“[由于]5HT3和NK1受體拮抗劑對[惡心和嘔吐]產生累加效應，Aloxi和奈妥匹坦的組合用途有相當大的潛力?！币奟oche公司2006年2月23日的報告NK1受體拮抗劑，http://www.hospitalpharma.com/Features/feature.asp？ROW_ID＝742。帕洛諾司瓊和其他5HT3受體拮抗劑最初被開發用于預防嘔吐，但最近因其在周圍和中樞神經系統中的疼痛信令和傳輸作用受到關注。已知5HT3受體調節對脊髓活性的下行易化影響，該影響是對機械和化學誘發活性特別突出的構成驅動力。這種活性在周圍神經損傷、脊髓損傷后以及強烈的化學刺激之后有增強。一些使用阿片類藥物誘導的痛覺過敏和ERK活化的研究支持下行5HT3易化作為疼痛控制目標的概念。見，例如，GHMcCleane,等人,ANETHANALG2003；97:1474-8(報告稱：“5HT3受體發揮早期痛覺作用并對允許脊髓神經元充分編碼外圍刺激的下行興奮性控制進行介導?！?脊柱NK1受體是從傳入末梢釋放的神經遞質的突觸后靶的一部分，以及他們在疼痛中的作用也得到研究。見DeFelipeC,等人(1998年3月)NATURE392(6674):394-7(報告稱：“肽神經遞質P物質通過激活神經激肽-1(NK-1)受體調制對疼痛的敏感性，該受體由中樞神經系統范圍內的離散神經元群體表達。”)LMThomson等人(2008年1月)JPAIN；9(1)：11-19(據報告，P物質系統“也可能代表利用長期嗎啡治療保留和恢復疼痛緩解的重要治療靶標?！?只有約15％的傳入神經釋放P物質，以及這可能會在神經損傷后減少，盡管一些研究報告了遞質表型轉化為大纖維。因此，盡管一些現有技術文獻將NK1受體牽扯入疼痛信令過程中，關于NK1受體拮抗劑成功地治療人類患者的疼痛的可行性已經出現相當大的疑問。正如Hill于2000年所述，“NK1受體拮抗劑在各種臨床疼痛狀態的[人類]的臨床試驗中都未能表現出療效。”見RHill(2000年7月)TRENDSINPHARMACEUTICALSCIENCES第21卷,244-246頁。所以，在疼痛進程的控制中，相關的不僅僅是靶。腸易激綜合癥(IBS)作為一種功能性腸紊亂是一種具有如下特征的綜合癥：盡管沒有可檢測到的腸道器質性病變，卻有與排便和異常腸運動相關的腹部不適或疼痛。癥狀包括腹瀉、腹痛、腹脹和便秘，并分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)以及腹瀉與便秘交替型(IBS-A)。癥狀可伴隨心理病癥，如焦慮、過敏癥、緊張、煩躁、抑郁或諸如此類。IBS的確切病理生理學還有待闡明。盡管如此，存在對內臟疼痛知覺的高度敏感，稱為外周致敏。這種致敏涉及歸因于各種介質(包括一元胺(如兒茶酚胺和吲哚胺)、P物質以及各種細胞因子和前列腺素(例如E型前列腺素))的初級傳入神經元的轉導過程的閾值減少和增益增加(見,例如,Mayer等人，Gastroenterol.,107:271-293(1994))。IBS的疾病發生學還涉及腸道運動功能障礙，這導致腔內內容物和/或氣體的異常處理(見,例如,Kellow等人,Gastroenterol.,92:1885-1893(1987)；Levitt等人,Ann.Int.Med.,124:422-424(1996))。心理因素也可能導致IBS癥狀如果不是由心神不安(包括抑郁癥和焦慮癥)引發，便與其聯合出現(見,例如,Drossman等人,Gastroenterol.Int.,8:47-90(1995))。雖然不存在IBS動物模型，但是對IBS病理生理學認識的進步已經促進對內臟感覺過敏的臨床前嚙齒動物模型的開發。結直腸擴張(CRD)的方法可用于激活來自胃腸(GI)道的傷害性神經途徑，這引起腹部肌肉收縮的保護性反射(見,例如,Ness等人,BrainResearch,450:153-169(1988))。測量這些收縮的一種方法是通過縫合于腹部肌肉上的應變計(見,例如,Plourde等人,AmericanJournalofPhysiology,273:G191-196(1997))。結腸過敏癥可以在嚙齒動物模型中進行實驗誘導：通過向結腸中注入稀釋的乙酸(0.6％)，導致結腸感覺傳入神經瞬態致敏，導致針對CRD的VMR提高(見,例如,Gaudreau等人,NeuroscienceLetters,351(2):59-62(2003)；Venkova等人,ToxicologyandAppliedPharmacology,196:215-222(2004))。雖然增強的內臟疼痛感覺很好地表現在IBS中，但是在更多的近期報告啟示通過脊髓水平的內臟-軀體會聚增強IBS中軀體敏感性的情況下，軀體疼痛中異常的存在具有爭議(見,例如,Chang,GastroenterologyClinicsofNorthAmerica,34(2):271-2792005；Zhou等人,Pain,148(3):454-461(2010))。胃腸功能由神經高度調節，以及存在多種受體。因此，根據胃腸道癥狀(如腹痛、腹瀉和便秘)施用抗膽堿能藥、止瀉藥或瀉藥，以及如果需要，使用抗抑郁劑或抗焦慮劑。雖然鹽酸阿洛司瓊，一種羥色胺5-HT3受體拮抗劑，已知作為用于腹瀉型IBS(IBS-D)的治療劑，但是該藥劑僅被施用給因為觀察到嚴重本文檔來自技高網...

【技術保護點】
包括治療有效量的如下組分的藥物組合：a)帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽或前藥；以及b)奈妥匹坦或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療慢性神經性疼痛的藥物中的用途。

【技術特征摘要】
2011.10.18 US 61/548,5141.包括治療有效量的如下組分的藥物組合：a)帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽或前藥；以及b)奈妥匹坦或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療慢性神經性疼痛的藥物中的用途。2.權利要求1所述的用途，其中所述藥物被制備為經口施用，以及所述治療有效量包括每日：a)基于游離堿的重量，0.01至1.0mg帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽或前藥；以及b)基于游離堿的重量，10至300mg奈妥匹坦或其藥學上可接受的鹽或前藥。3.權利要求1所述的用途，其中所述神經性疼痛由如下導致：a)全身性疾?。籦)外傷；或c)影響神經組織的感染或自身免疫性疾病...

【專利技術屬性】
技術研發人員：克勞迪奧·彼得拉，S·坎托雷吉，
申請(專利權)人：赫爾辛醫療股份公司，
類型：發明
國別省市：瑞士,CH