結(jié)合于161P2F10B蛋白的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)制造技術(shù)

在此說明了結(jié)合于161P2F10B蛋白的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。161P2F10B在正常成年人組織中顯示組織特異性表達(dá)并且在表I中列出的癌癥中在異常表達(dá)的。因此，本發(fā)明專利技術(shù)的ADC提供了用于治療癌癥的一種治療性組合物。

Antibody conjugate (ADC) conjugated to 161P2F10B protein

An antibody drug conjugate (ADC) conjugated to the 161P2F10B protein is described herein. 161P2F10B shows tissue specific expression in normal adult tissues and is abnormally expressed in cancers listed in table I. Accordingly, the ADC of the present invention provides a therapeutic composition for the treatment of cancer.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
結(jié)合于161P2F10B蛋白的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)本專利技術(shù)專利申請(qǐng)是國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2011/024055，國際申請(qǐng)日為2011年2月8日，進(jìn)入中國國家階段的申請(qǐng)?zhí)枮椤?01180008612.X”，專利技術(shù)名稱為“結(jié)合于161P2F10B蛋白的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)”的專利技術(shù)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)的引用本申請(qǐng)書要求于2010年2月8日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/302,489的權(quán)益。該申請(qǐng)書的內(nèi)容通過引用以其全部?jī)?nèi)容結(jié)合在此。對(duì)于在聯(lián)邦資助研究下完成專利技術(shù)的權(quán)利聲明不適用。參考通過EFS-Web提交的序列表出于所有的目的，下面通過USPTOEFS-WEB服務(wù)器電子提交序列表的全部?jī)?nèi)容(在MPEP§1730II.B.2(a)(C)中批準(zhǔn)和提出)通過引用以其全部?jī)?nèi)容結(jié)合在此。在如下的電子提交的文本文件上對(duì)該序列表進(jìn)行鑒別。文件名產(chǎn)生日期大小(字節(jié))511582006274Seqlist2011年1月27日43,630字節(jié)
在此所述的專利技術(shù)涉及結(jié)合稱為161P2F10B蛋白的其抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。本專利技術(shù)進(jìn)一步涉及用于治療癌癥的預(yù)測(cè)、預(yù)防和治療方法以及組合物。
技術(shù)介紹
癌癥是在冠狀動(dòng)脈疾病之后的人類死亡的第二主要原因。全世界每年有數(shù)百萬人死于癌癥。僅在美國，如美國癌癥協(xié)會(huì)報(bào)告的，每年癌癥造成超過50萬人死亡，每年有超過120萬新診斷的病例。雖然源于心臟病的死亡正在顯著地降低，總體上癌癥引起的死亡不斷升高。在下個(gè)世紀(jì)的早期，癌癥被預(yù)測(cè)為死亡的主要原因。在世界范圍內(nèi)，幾種癌癥顯著地成為主要?dú)⑹帧：苌倮獾兀从诎┑霓D(zhuǎn)移性疾病是致命的。此外，甚至對(duì)于最初從他們?cè)l(fā)癌癥幸存的那些癌癥病人，通常的經(jīng)驗(yàn)顯示他們的生活被顯著地改變。許多癌癥病人經(jīng)受由知曉復(fù)發(fā)可能性或治療失敗驅(qū)使的嚴(yán)重焦慮。許多癌癥病人在治療之后經(jīng)歷身體虛弱。此外，許多癌癥病人經(jīng)歷復(fù)發(fā)。當(dāng)前面鑒定的標(biāo)志物例如PSA、PSM、PCTA以及161P2F10B有助于診斷和治療前列腺癌的努力時(shí)，對(duì)于鑒別前列腺和相關(guān)癌癥另外的標(biāo)志物以及治療目標(biāo)從而進(jìn)一步改善診斷和治療存在需要。目前在美國腎細(xì)胞癌(RCC)是排在第10位癌癥死亡的主要原因。在美國估計(jì)每年可以診斷出51,190人患有腎細(xì)胞癌并且在2007年約12,890人死于該疾病(美國癌癥協(xié)會(huì))。歷史地看，治療主要集中在腎切除術(shù)，緊接著是非特異性免疫療法，以及有時(shí)放射療法(Hauke,2006)。非特異性免疫療法包括用細(xì)胞因子白介素-2或干擾素-α作為單劑亦或聯(lián)合地進(jìn)行治療。在手術(shù)切除之后，在1-3年內(nèi)20-30％的病人將發(fā)展出轉(zhuǎn)移性疾病，通常在肺部(Motzer等人，2006)。患有轉(zhuǎn)移性疾病病人的生存中值是約13個(gè)月(CohenandMcGovern,2005)。從2005年以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)六(6)種試劑用于治療晚期腎細(xì)胞癌。這些進(jìn)步包括靶向暗含在腎細(xì)胞癌中特定途徑的幾種試劑。這些試劑包括索拉非尼(于2005年12月獲FDA批準(zhǔn))、舒尼替尼(于2006年1月獲FDA批準(zhǔn))、temsirolimus(于2007年5月獲FDA批準(zhǔn))、依維莫司(于2009年3月獲FDA批準(zhǔn))、貝伐單抗(與干擾素α聯(lián)合，于2009年8月獲FDA批準(zhǔn))以及帕唑帕尼(于2009年10月或FDA批準(zhǔn))。然而，雖然在治療方面有了進(jìn)步，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌仍然是不可治愈的并且基于總存活率的優(yōu)點(diǎn)僅temsirolimus獲得批準(zhǔn)。另外地，肝細(xì)胞癌(即，癌的癌癥)占全部肝癌的80-90％。與女人相比較，這種類型的肝癌更常見地出現(xiàn)在男人體內(nèi)。它通常見于50-60歲年齡人體內(nèi)。通常地，肝癌的治療是大膽的手術(shù)或可以成功地治療小型或慢速生長(zhǎng)腫瘤(如果它們被早期診斷的話)的肝移植。然而，很少有病人被早期診斷。化學(xué)治療和放射治療通常不是有效的。然而，使用這些治療來使腫瘤收縮使得手術(shù)具有更大的成功可能性。現(xiàn)在甲苯磺酸索拉非尼可用于患有肝癌的病人。肝癌病人的預(yù)后通常是較差的，因?yàn)閮H10-20％肝細(xì)胞癌可以使用手術(shù)去除。因此，對(duì)于開發(fā)用于治療肝癌的試劑存在需要。單克隆抗體(mAb)的治療實(shí)用性得以實(shí)現(xiàn)(G.KohlerandC.Milstein,Nature256:495-497(1975))。現(xiàn)在單克隆抗體已經(jīng)批準(zhǔn)作為移植、癌、傳染病、心血管疾病以及炎癥中的治療。不同的同種型具有不同的效應(yīng)子功能。功能上的這類差異反映在不同免疫球蛋白同種型截然不同的3維結(jié)構(gòu)中(P.M.Alzari,etal.,AnnualRev.Immunol.,6:555-580(1988))。因?yàn)樾∈罂煞奖愕赜糜诿庖卟⑶覍⒋蠖鄶?shù)人類抗原識(shí)別為外來物，抗具有治療潛力的人類靶物質(zhì)的mAb典型地具有鼠類起源。然而，作為人類治療劑鼠類mAb具有固有的缺點(diǎn)。因?yàn)榕c人類抗體相比較，在人體中mAb具有更短的循環(huán)半衰期，它們需要更頻繁地給藥。更關(guān)鍵地，將鼠類抗體反復(fù)施用到人類免疫系統(tǒng)中通過將小鼠蛋白識(shí)別為外來物并且產(chǎn)生人抗小鼠抗體(HAMA)應(yīng)答引起人類免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答。這類HAMA應(yīng)答可以導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)以及從系統(tǒng)中快速清除鼠類抗體由此通過無用的鼠類抗體給予治療。為了避免這類影響，已經(jīng)嘗試了在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生人免疫系統(tǒng)的多種嘗試。最初的嘗試希望產(chǎn)生能夠用具有人序列的抗體對(duì)抗原進(jìn)行應(yīng)答的轉(zhuǎn)基因小鼠(參見Bruggemann,etal.,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA86:6709-6713(1989))，但是受通過可用于克隆載體可以穩(wěn)定地維持的DNA數(shù)量限制。酵母人工染色體(YAC)克隆載體的使用引導(dǎo)了將人Ig基因座較大種系片段引入到轉(zhuǎn)基因哺乳動(dòng)物體內(nèi)的途徑。基本上地，使用YAC將在人類基因組和人類恒定區(qū)中找到的以相同間隔安排的大部分人類V、D、和J區(qū)基因引入到小鼠體內(nèi)。一種這樣的轉(zhuǎn)基因小鼠品系稱為小鼠，并且可從AmgenFremont公司(FremontCA)商購。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了結(jié)合到161P2F10B蛋白上的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。在一些實(shí)施方案中，本專利技術(shù)包括與治療劑偶聯(lián)的完全人類抗體。本專利技術(shù)進(jìn)一步提供了不同的免疫原性或治療性組合物，例如抗體藥物偶聯(lián)物，以及用于治療癌癥(例如在表I中列出的組織癌癥)的策略。本專利技術(shù)涉及：[1]包括特異性地結(jié)合于包括SEQIDNO:2的氨基酸序列的161P2F10B蛋白的抗體或其抗原結(jié)合片段的一種抗體藥物偶聯(lián)物，并且其中該抗體包括以下氨基酸序列：SEQIDNO:7的VH區(qū)，從20至142，以及SEQIDNO:8的VL區(qū)，從20至127并且其中所述抗體偶聯(lián)到單甲基auristatinF上(MMAF)。[2][1]的抗體藥物偶聯(lián)物，其中該抗原結(jié)合片段是一種Fab、F(ab′)2或Fv片段。[3][1]的抗體藥物偶聯(lián)物，其中該抗體是一種完全人類抗體。[4][1]的抗體藥物偶聯(lián)物，它是重組地生產(chǎn)的。[5]處于人類單位劑量形式的包括[1]的抗體藥物偶聯(lián)物的一種藥物組合物。[6][5]的藥物組合物，其中該組合物是用于癌癥治療。[7][6]的藥物組合物，其中該癌癥是腎癌或肝癌。[8]抑制受試者體內(nèi)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的一種方法，包括：將[1]的抗體藥物偶聯(lián)物施用到所述受試者體內(nèi)。[9]將細(xì)胞毒性劑或診斷劑遞送到細(xì)胞中的一種方法，包括：提供偶聯(lián)到特異性地結(jié)合本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種抗體藥物偶聯(lián)物，其包括：特異性結(jié)合于包括SEQ?ID?NO:2的氨基酸序列的161P2F10B蛋白的一種抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或片段包括以下氨基酸序列：由SEQ?ID?NO:7的殘基20至142的氨基酸序列組成的重鏈可變區(qū)，以及由SEQ?ID?NO:8的殘基20至127的氨基酸序列組成的輕鏈可變區(qū)，并且其中所述抗體或抗原結(jié)合片段偶聯(lián)到單甲基auristatin?F(MMAF)上。

【技術(shù)特征摘要】
2010.02.08 US 61/302,4891.一種抗體藥物偶聯(lián)物，其包括：特異性結(jié)合于包括SEQIDNO:2的氨基酸序列的161P2F10B蛋白的一種抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或片段包括以下氨基酸序列：由SEQIDNO:7的殘基20至142的氨基酸序列組成的重鏈可變區(qū)，以及由SEQIDNO:8的殘基20至127的氨基酸序列組成的輕鏈可變區(qū)，并且其中所述抗體或抗原結(jié)合片段偶聯(lián)到單甲基auristatinF(MMAF)上。2.如權(quán)利要求1所述的抗體藥物偶聯(lián)物，其中該抗原結(jié)合片段是Fab、F(ab′)2或Fv片段。3.如權(quán)利要求1所述的抗體藥物偶聯(lián)物，其中該抗體是一種完全人類抗體。4.如權(quán)利要求1所述的抗體藥物偶聯(lián)物，該抗體或抗原結(jié)合片段是以重組方式生產(chǎn)的。5.如權(quán)利要求1所述的抗體藥物偶聯(lián)物，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段通過接頭與MMAF偶聯(lián)。6.一種抗體藥物偶聯(lián)物，其通過包括如下步驟的方法獲得：使得抗體或其抗原結(jié)合片段與單甲基auristatinF(MMAF)通過接頭偶聯(lián)，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段由宿主細(xì)胞表達(dá)，所述宿主細(xì)胞包含編碼含重鏈可變區(qū)的氨基酸序列的核酸序列和編碼含輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列的核酸序列，所述重鏈可變區(qū)由SEQIDNO:7的殘基20至142的氨基酸序列組成，所述輕鏈可變區(qū)由SEQIDNO:8的殘基20至127的氨基酸序列組成，由此產(chǎn)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M·托爾戈夫，R·K·莫里森，A·雅各波維茨，J·古達(dá)斯，Z·安，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：艾更斯司股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國,US