一種2?正丁基?4?氯?5?甲酰基咪唑的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種2?正丁基?4?氯?5?甲酰基咪唑的制備方法，該方法以戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽為起始原料反應(yīng)得到(1?亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，然后再經(jīng)脫保護(hù)、關(guān)環(huán)、氯代和vilsemier?reaction，重結(jié)晶得到2?正丁基?4?氯?5?甲酰基咪唑。該方法原料便宜易得，成本低，雜質(zhì)產(chǎn)生少，純度高，制備中用到的有機(jī)溶劑均可回收套用，污染少，對(duì)環(huán)境友好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

A preparation method of 2 butyl chloride 4 5 formyl imidazoles

The invention provides a 2 butyl preparation method of 4 chlorine 5 formyl imidazoles, the pentamidine hydrochloride and glycine tert butyl ester hydrochloride as the starting material by reaction (1 imino methyl) glycine tert butyl ester, then deprotection, Guan Huan, chloride and vilsemier reaction, recrystallization 2 butyl 4 5 formyl imidazole chloride. The method has the advantages of cheap material, easy availability, low cost, low impurity production and high purity, and the organic solvent used in the preparation can be recycled and applied. The utility model has less pollution and is friendly to the environment, and is suitable for industrial production.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法1、
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥合成
，涉及一種氯沙坦中間體2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法。2、
技術(shù)介紹
2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(CAS83857-96-9)是第一代口服非肽類血管緊張素II受體抑制劑氯沙坦的關(guān)鍵中間體，如下式(I)所示。中國(guó)專利技術(shù)專利CN201010111705.2公開了一種2-n-丁基-4(5)-氯-甲醛-1H-咪唑的制備方法，如下所示，但是該制備方法反應(yīng)路線長(zhǎng)，需要4步反應(yīng)。中國(guó)專利技術(shù)專利CN201010184934.7公開了一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成方法，式(II)所示的咪唑酮、式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的甲酰胺在有機(jī)溶劑中于-20℃～200℃反應(yīng)1～10小時(shí)，然后反應(yīng)水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。在該反應(yīng)中用到了劇毒試劑雙(三氯甲基)碳酸酯，且該方法收率低。中國(guó)專利技術(shù)專利CN201310151632.3公開了一種2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪的制備方法，包括以下步驟：(A)使戊脒鹽酸鹽與乙二醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，所述縮合反應(yīng)的整個(gè)反應(yīng)過程反應(yīng)體系的pH值維持在6.0～7.5，得到式(V)化合物；(B)使式(V)化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)脫去一份子水得到式(VI)化合物；(C)在三氧氯磷的存在下，使式(VI)化合物和N,N-二甲基甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪。該方法步驟A中需要進(jìn)行pH值監(jiān)控，反應(yīng)控制性差；縮合反應(yīng)結(jié)束后，需要將反應(yīng)液降溫至-10℃～5℃，優(yōu)選-5℃～0℃進(jìn)行結(jié)晶，且需要保溫結(jié)晶，反應(yīng)條件苛刻。中國(guó)專利技術(shù)專利CN201310042480.3公開了一種制備咪唑醛的方法，該方法包括以下步驟：(1)羥基化反應(yīng)：以2-丁基-4-氯咪唑、多聚甲醛為原料，以二甲基亞砜為溶劑，在密閉體系下合成2-丁基-4-氯-5羥甲基咪唑；(2)氧化反應(yīng)：以2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑?yàn)樵希p氧水為氧化劑，以鎢酸鈉為催化劑，在酸性配體下催化氧化合成咪唑醛。該方法的起始原料2-丁基-4-氯咪唑原料不易購得，生產(chǎn)成本高，且最終產(chǎn)品經(jīng)高效液相色譜分析純度只有96％，產(chǎn)品質(zhì)量差。3、
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種新的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，該方法反應(yīng)原料便宜易得，成本低，反應(yīng)步驟短，易操作，污染少，純度高，收率高，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。本專利技術(shù)的具體技術(shù)方案如下：一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，包括以下步驟：(a)戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽在堿性條件下反應(yīng)生成(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；(b)將(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脫保護(hù)、關(guān)環(huán)、氯代和vilsemierreaction，然后重結(jié)晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。其中步驟a：(1)戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽的反應(yīng)摩爾比為1:1～1:2，優(yōu)選為1:1；(2)反應(yīng)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、DMSO、DMF、乙腈、甲苯中的一種或多種的混合，優(yōu)選為DMF；(3)堿為碳酸鈉、三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉或DBU，優(yōu)選為三乙胺；(4)反應(yīng)溫度為20～100℃，優(yōu)選為80℃；(5)反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)，優(yōu)選為8小時(shí)。其中步驟b：(1)脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為1,2-二氯乙烷，反應(yīng)試劑為10％的三氟乙酸，反應(yīng)時(shí)間為4～48小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)；(2)關(guān)環(huán)、氯代和vilsemierreaction的反應(yīng)為(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脫保護(hù)后，再加入甲苯，三氯氧磷，先升溫至60～100℃，攪拌1～5h，再滴加入DMF，再次升溫至100～120℃，后攪拌4～10小時(shí)；優(yōu)選的為：(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脫保護(hù)后，再加入甲苯，三氯氧磷，先升溫至80℃，攪拌2h，再滴加入DMF，再次升溫至105℃，后攪拌7小時(shí)；(3)重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、正庚烷、甲醇、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、乙腈、環(huán)己烷、石油醚的一種或多種的混合，優(yōu)選的為乙酸乙酯正庚烷。本專利技術(shù)進(jìn)一步要求保護(hù)一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，包括以下步驟：(a)將戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽加入到DMF，滴加三乙胺，升溫至60℃，攪拌8小時(shí)，降溫至室溫，加水和乙酸乙酯，分液有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；(b)將(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯加入到10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，反應(yīng)完畢，蒸干，加入甲苯，三氯氧磷，升溫至80℃，攪拌2小時(shí)，滴加入DMF，升溫至105℃，攪拌7小時(shí)，反應(yīng)完畢，降溫至0℃，倒入氫氧化鈉水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，蒸干，用乙酸乙酯正庚烷重結(jié)晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)本專利技術(shù)提供了一種新的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑合成路線，以戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽為起始原料，該起始原料便宜易得，生產(chǎn)成本低。(2)本專利技術(shù)提供的制備方法只有兩步反應(yīng)，反應(yīng)步驟短。(3)本專利技術(shù)提供的制備方法中的第二步反應(yīng)，包括脫保護(hù)、關(guān)環(huán)、氯代和vilsemierreaction四個(gè)反應(yīng)階段，避免中間步驟，極大的提高反應(yīng)效率。(4)本專利技術(shù)提供的制備方法后護(hù)理簡(jiǎn)單，容易操作，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。(5)本專利技術(shù)提供的制備方法中使用的有機(jī)溶劑均可回收套用，減輕污染，對(duì)環(huán)境友好。(6)本專利技術(shù)提供的制備方法雜質(zhì)產(chǎn)生少，保證最終產(chǎn)品的純度，產(chǎn)品純度可以達(dá)到99.5％。4、具體實(shí)施例以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本專利技術(shù)的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本專利技術(shù)上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯的制備將戊脒鹽酸鹽(1.36kg，10mol)和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(1.67kg，10mol)加入到DMF(10L)中，滴加三乙胺(3.54kg，35mol)，升溫至60℃，攪拌8小時(shí)，降溫至室溫，加水和乙酸乙酯，分液有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，1.35kg，收率：86.1％。實(shí)施例2(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯的制備將戊脒鹽酸鹽(1.36kg，10mol)和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(2.51kg，15mol)加入到DMF(20L)中，滴加三乙胺(4.05kg，40mol)，升溫至60℃，攪拌10小時(shí)，降溫至室溫，加水和乙酸乙酯，分液有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，1.38kg，收率：86.7％。實(shí)施例32-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備將(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯(1.35kg，6.3mol)加入到20L10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，反應(yīng)完畢，蒸干，加入甲苯15L，三氯氧磷(9.64kg，63mol)升溫至80℃，攪拌2小時(shí)，滴加入DMF4.6kg，升溫至105℃，攪拌7小時(shí)，反應(yīng)完畢，降溫至0℃，倒入氫氧化鈉水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，蒸干，用乙酸乙酯正庚烷重結(jié)晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑，1.05kg，純度99.5％，收率89.2％。本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種2?正丁基?4?氯?5?甲酰基咪唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(a)戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽在堿性條件下反應(yīng)生成(1?亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；(b)將(1?亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脫保護(hù)、關(guān)環(huán)、氯代和vilsemier?reaction，然后重結(jié)晶得到2?正丁基?4?氯?5?甲酰基咪唑。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(a)戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽在堿性條件下反應(yīng)生成(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；(b)將(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脫保護(hù)、關(guān)環(huán)、氯代和vilsemierreaction，然后重結(jié)晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。2.如權(quán)利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，其特征在于，所述的步驟a：戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽的反應(yīng)摩爾比為1:1～1:2；反應(yīng)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、DMSO、DMF、乙腈、甲苯中的一種或多種的混合；堿為碳酸鈉、三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉或DBU；反應(yīng)溫度為20～100℃；反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)。3.如權(quán)利要求2所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，其特征在于，所述的步驟a：戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽的反應(yīng)摩爾比為1:1；反應(yīng)溶劑為DMF；堿為三乙胺；反應(yīng)溫度為80℃；反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)。4.如權(quán)利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，其特征在于，所述的步驟b中，所述的脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為1,2-二氯乙烷，反應(yīng)試劑為10％的三氟乙酸，反應(yīng)時(shí)間為4～48小時(shí)。5.如權(quán)利要求4所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，其特征在于，所述的步驟b中，所述的脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。6.如權(quán)利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，其特征在于，所述的步驟b中，所述的關(guān)環(huán)、氯代和vilsemierreaction的反應(yīng)為(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脫保護(hù)后，再加入甲苯，三氯...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張毅，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：濱海三甬藥業(yè)化學(xué)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇,32