Compounds and compositions for improving arthritis or joint injuries by inducing mesenchymal stem cells to become chondrocytes are described herein.
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本申請是2014年03月13日提交的專利技術名稱為“用于誘導軟骨形成的化合物和方法”的第201480028421.3號(國際申請?zhí)朠CT/US2014/026722)中國專利申請的分案申請。相關申請的交叉引用本申請要求2014年3月15日提交的美國申請?zhí)?1/794,094的權益，該申請通過引用整體并入本文。
本專利技術涉及化合物、組合物、制品及其用于誘導軟骨形成以及用于治療關節(jié)炎或關節(jié)損傷的用途。
技術介紹
骨關節(jié)炎(OA)是最常見的肌骨病癥。大約4千萬美國人目前患該病，并且由于人口老化和預期壽命延長，這一數(shù)字預計將在下一個二十年內(nèi)增加至6千萬，使其成為失能的第四大原因。OA的特征在于關節(jié)的緩慢退化性分解，該關節(jié)包括關節(jié)軟骨(含有為關節(jié)產(chǎn)生潤滑和緩沖的細胞和基質(zhì))和處于關節(jié)軟骨下方的軟骨下骨。目前的OA療法包括通過口服NSAID或選擇性環(huán)加氧酶2(COX-2)抑制劑、關節(jié)內(nèi)(IA)注射諸如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸等藥劑以及手術方法緩解疼痛。間充質(zhì)干細胞(MSC)存在于成年關節(jié)軟骨中，并且在分離后可以在體外程序化，以分化為軟骨細胞和其他間充質(zhì)細胞譜系。部分地，它通過生長因子(TGF、BMP)、血清條件和細胞-細胞接觸來調(diào)節(jié)。
技術實現(xiàn)思路
本文提供了一種改善哺乳動物的關節(jié)炎或關節(jié)損傷的方法，該方法包括向哺乳動物的關節(jié)施用具有治療有效量的本文公開的化合物的組合物。本文提供了一種誘導間充質(zhì)干細胞分化為軟骨細胞的方法，該方法包括使間充質(zhì)干細胞接觸足量的本文公開的化合物，從而誘導干細胞分化為軟骨細胞。在一方面，本文提供了一種改善哺乳動物的關節(jié)炎或關節(jié)損傷的方法，該方法包括...
【技術保護點】
式IIc化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前藥、酯、代謝物、N?氧化物、立體異構體或異構體在制備用于改善哺乳動物的關節(jié)炎或關節(jié)損傷或誘導間充質(zhì)干細胞分化為軟骨細胞的藥物中的用途：其中各R1獨立地為鹵代、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H或CO2R4；n為0、1、2、3或4；B為NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、或NR3SO2R4；R2為單取代或雙取代的苯基，所述取代基獨立地選自任選取代的烷基、鹵代和C(O)烷基；R4為任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳烷基或任選取代的烷基；各R3獨立地為任選取代的烷基或任選取代的芳烷基；R5為H、任選取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或SO2R4；且A為C(O)NHR2或C(O)NR2R4。
【技術特征摘要】
2013.03.15 US 61/794,0941.式IIc化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前藥、酯、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體在制備用于改善哺乳動物的關節(jié)炎或關節(jié)損傷或誘導間充質(zhì)干細胞分化為軟骨細胞的藥物中的用途：其中各R1獨立地為鹵代、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H或CO2R4；n為0、1、2、3或4；B為NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、或NR3SO2R4；R2為單取代或雙取代的苯基，所述取代基獨立地選自任選取代的烷基、鹵代和C(O)烷基；R4為任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳烷基或任選取代的烷基；各R3獨立地為任選取代的烷基或任選取代的芳烷基；R5為H、任選取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或SO2R4；且A為C(O)NHR2或C(O)NR2R4。2.如權利要求1所述的用途，其中B為NHSO2R3或NR3SO2R3。3.如權利要求2所述的用途，其中R3為任選取代的烷基。4.如權利要求3所述的用途，其中R3為CH3。5.如權利要求1所述的用途，其中B為NHSO2R4或NR3SO2R4。6.如權利要求5所述的用途，其中R4為任選取代的苯基。7.如權利要求1所述的方法，其中A為C(O)NHR2。8.如權利要求1所述的用途，其中n為0。9.如權利要求1所述的用途，其中n為1。10.如權利要求1所述的用途，其中R1獨立地選自Cl、F、CH2OH、CH2NH2、OCH3、OCF3、OCHF2、CN、NO2、CO2H和CO2CH3。11.如權利要求1所述的用途，其中所述化合物選自或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前藥、酯、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。12.一種化合物，其選自或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前藥、酯、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體。13.一種藥物組合物，其包含如權利要求112所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前藥、酯、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體以及藥學上可接受的賦形劑。14.如權利要求13所述的藥物組合物，其進一步包含額外的化合物，該額外的化合物對于治療哺乳動物的關節(jié)炎或關節(jié)損傷和/或與關節(jié)炎或關節(jié)損傷相關的癥狀是治療上有效的。15.如權利要求14所述的藥物組合物，其中所述額外的化合物選自NSAIDS、鎮(zhèn)痛藥、血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)或其軟骨形成變體、口服鮭降鈣素、iNOS抑制劑、維生素D3、胱天蛋白酶抑制劑、膠原水解物、FGF18、BMP7、鱷梨大豆不皂化物(ASU)和透明質(zhì)酸。16.式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前藥、酯、代謝物、N-氧化物、立體異構體或異構體的組合物在制備用于改善哺乳動物的關節(jié)炎或關節(jié)損傷的藥物中的應用：其中各R1獨立地為鹵代、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或CO2R4；n為0、1、2、3或4；m為1、2、3或4；B為CO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R4或任選取代的苯基；Y為鍵、-(CR5R6)-、-(CR7R8)(CR9R10)-或-(CR7R8)(CR9R10)X-；X為O或CR5R6；R2為鹵代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任選取代的烷氧基、鹵代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：彼得·G·舒爾茨，阿納布·K·查特吉，守天·朱，喬舒亞·帕耶特，洪哲·尹，百元·楊，
申請(專利權)人：加州生物醫(yī)學研究所，斯克利普斯研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US
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