包含含金藥劑的、用于預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物，更具體地，涉及用于預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物，其包含含金藥劑。本發(fā)明專利技術(shù)的藥物組合物通過(guò)包含含金藥劑作為活性成分，不僅促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2型轉(zhuǎn)化，而且由于TREM?2表達(dá)的增加而抑制星狀細(xì)胞的活化，因此可以有效地用作用于預(yù)防、治療或改善肝纖維化或肝硬化的藥物組合物、食品組合物等。此外，含金藥劑，例如醋硫葡金、硫代蘋(píng)果酸金鈉和葡糖硫金長(zhǎng)期以來(lái)用于治療不同的疾病(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，因此它們具有不太可能引起不良作用的優(yōu)點(diǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】包含含金藥劑的、用于預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物
本專利技術(shù)涉及一種用于預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物，更具體地，涉及一種具有含金藥劑的、用于預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物。
技術(shù)介紹
肝臟在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外物質(zhì)的代謝中具有重要的作用，并且是一種連續(xù)產(chǎn)生酶反應(yīng)以及能量代謝的生物器官。目前在韓國(guó)，肝炎、肝硬化以及伴隨著循環(huán)性疾病的肝癌在慢性疾病中占有較大的百分比，且它們也是因病致死的主要原因。具體地，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，韓國(guó)有著相對(duì)較高的飲酒人群百分比，且由于重度酗酒與肝損的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，韓國(guó)人對(duì)肝臟相關(guān)疾病的嚴(yán)重性非常擔(dān)心。由于病毒感染或飲酒造成對(duì)肝組織的持續(xù)性損傷會(huì)導(dǎo)致肝纖維化或肝癌。因此，有必要開(kāi)發(fā)一種預(yù)防或治療肝臟相關(guān)疾病的藥物組合物，其可以減少肝臟組織的損傷并基本上能夠?qū)ζ溥M(jìn)行治療。具體地，肝纖維化是與慢性肝臟疾病(例如肝炎等)相伴隨的生理性適應(yīng)性反應(yīng)，其是指這樣一種狀態(tài)：損傷的肝臟組織轉(zhuǎn)化為纖維組織，如膠原，而不恢復(fù)為正常的肝臟細(xì)胞。盡管肝纖維化是一種在損傷組織修復(fù)過(guò)程中的生理性適應(yīng)性反應(yīng)，但由于肝臟組織被纖維組織替換，不能行使肝臟原有的所有功能(例如體內(nèi)物質(zhì)的代謝、膽汁酸的分泌等)，肝功能的退化在所難免。由于持續(xù)、重復(fù)的肝纖維化會(huì)導(dǎo)致肝硬化且可能導(dǎo)致死亡，因此在制藥學(xué)方面，開(kāi)發(fā)合適的治療性藥物就成了一個(gè)重要的課題。然而，肝纖維化代謝本身還沒(méi)有被清晰地解讀，因此開(kāi)發(fā)合適的治療性藥物仍然懸而未決。最近據(jù)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，是一種由肝臟枯否巨噬細(xì)胞和星狀細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，是一種肝纖維化的重要介質(zhì)。此外，據(jù)先前報(bào)道，采用TGF-β抗體及其反義RNA對(duì)TGF-β反應(yīng)進(jìn)行的阻斷、以及細(xì)胞TGF-β受體的修飾顯著抑制了肝纖維化的進(jìn)程。然而，這些研究?jī)H簡(jiǎn)單地在實(shí)驗(yàn)水平進(jìn)行，尚未有臨床使用的藥物。如上所述，開(kāi)發(fā)一種對(duì)肝纖維化或肝硬化有效的治療劑是一個(gè)重大課題，已有開(kāi)展相關(guān)的研究(韓國(guó)專利號(hào)10-0949417)，但進(jìn)展緩慢。公開(kāi)內(nèi)容技術(shù)問(wèn)題因此，本專利技術(shù)牢記現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題，本專利技術(shù)的一個(gè)方面就是提供一種預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物，其包含含金的藥劑作為活性成分。然而，本專利技術(shù)所完成的目的不僅限于上述目的，而以上未提及的目的將通過(guò)以下說(shuō)明為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。技術(shù)方案本專利技術(shù)的一個(gè)方面是提供一種預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物，其包含含金的藥劑作為活性成分。在本專利技術(shù)的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述含金的藥劑可以選自以下的至少一種：醋硫葡金(auranofin)、硫代蘋(píng)果酸金鈉(sodiumaurothiomalate)、葡糖硫金(aurothioglucose)、硫代硫酸金鈉(sodiumaurothiosulfate)以及硫代蘋(píng)果酸金二鈉。在本專利技術(shù)的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述組合物可以促進(jìn)向M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。在本專利技術(shù)的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述組合物可以增加在骨髓細(xì)胞2上表達(dá)的觸發(fā)受體(TREM-2)的表達(dá)。另外，本專利技術(shù)提供用于預(yù)防或改善肝纖維化或肝硬化的保健功能性食品組合物，其包含含金藥劑作為活性成分。在本專利技術(shù)的示例性實(shí)施方案中，所述含金的藥劑可以選自以下的至少一種：醋硫葡金、硫代蘋(píng)果酸金鈉、葡糖硫金、硫代硫酸金鈉以及硫代蘋(píng)果酸金二鈉。此外，本專利技術(shù)提供了治療肝纖維化或肝硬化的方法，其包括向一對(duì)象施用含金藥劑。另外，本專利技術(shù)提供含金藥劑在制備用于預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物中的用途。本專利技術(shù)的有益效果本專利技術(shù)的藥物組合物通過(guò)包含含金藥劑作為活性成分，不僅促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2型轉(zhuǎn)化，而且由于TREM-2表達(dá)的增加而抑制星狀細(xì)胞的活化，因此，預(yù)期有效地用作用于預(yù)防，治療或改善肝纖維化或肝硬化的藥物組合物，食品組合物等。另外，含金藥劑如醋硫葡金、硫代蘋(píng)果酸金鈉以及葡糖硫金長(zhǎng)期以來(lái)用于治療不同的疾病(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，因此它們的優(yōu)點(diǎn)在于不太可能引起不良作用。此外，預(yù)計(jì)含金藥劑能有效治療由纖維化(如腎纖維化)引起的其它疾病。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1顯示了說(shuō)明巨噬細(xì)胞的M1/M2轉(zhuǎn)化特征以及由其誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的示意圖。圖2顯示了多種含金藥劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖3a顯示了從人肝纖維化患者以及四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中分離的肝組織中，作為M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的TREM-2表達(dá)增加/減少的確認(rèn)結(jié)果。圖3b顯示了用TREM-2過(guò)表達(dá)的巨噬細(xì)胞來(lái)源的培養(yǎng)基處理MEF細(xì)胞后，α-SMA和膠原蛋白la1表達(dá)增加/減少的確認(rèn)結(jié)果。圖4顯示了在RAW264.7細(xì)胞經(jīng)LPS/IFN-γ處理后轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞的情況下，用醋硫葡金處理后RAW264.7細(xì)胞后iNOS和TREM-2表達(dá)增加/減少的確認(rèn)結(jié)果。圖5顯示了在用醋硫葡金處理RAW264.7細(xì)胞后，通過(guò)用培養(yǎng)基處理MEF細(xì)胞后α-SMA表達(dá)的增加/減少的確認(rèn)結(jié)果。圖6顯示了醋硫葡金處理四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型之后進(jìn)行H&E染色的肝組織纖維化評(píng)分的評(píng)價(jià)結(jié)果；以及一些肝組織粉碎后的α-SMA和膠原-1a1的定量結(jié)果。圖7a顯示了在通過(guò)用LPS/IFN-γ處理后RAW264.7細(xì)胞分化成M1型巨噬細(xì)胞的情況下，分別用硫代蘋(píng)果酸金鈉和葡糖硫金處理RAW264.7細(xì)胞后，iNOS表達(dá)的增加/減少的確認(rèn)結(jié)果。圖7b示出了在通過(guò)用IL-4處理后RAW264.7細(xì)胞分化為M2型巨噬細(xì)胞的情況下，分別用硫代蘋(píng)果酸金鈉和葡糖硫金處理RAW264.7細(xì)胞后，精氨酸酶-1的表達(dá)增加/減少的確認(rèn)結(jié)果。最佳實(shí)施方式關(guān)于肝纖維化的過(guò)程，是肝細(xì)胞的破壞和星狀細(xì)胞通過(guò)膠原形成來(lái)修復(fù)被破壞的肝細(xì)胞的作用，已引起許多研究者的注意。然而，本專利技術(shù)集中于在肝細(xì)胞中具有巨噬細(xì)胞功能的枯否細(xì)胞(Kupffercell)和透入血流中的骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞的作用。巨噬細(xì)胞可以根據(jù)其分化過(guò)程大致分為兩種表型。M1型巨噬細(xì)胞主要通過(guò)脂多糖(LPS，一種來(lái)源于細(xì)菌的內(nèi)毒素)和干擾素-γ(IFN-γ)刺激產(chǎn)生。已知M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)和誘生型一氧化氮合酶(iNOS)，參與細(xì)胞吞噬作用并伴有炎癥反應(yīng)的放大，這是巨噬細(xì)胞的特征性功能；而通過(guò)白細(xì)胞介素-4(IL-4)、TGF-β等分泌產(chǎn)生的M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)抗細(xì)胞因子如IL-10和精氨酸酶，已知它們參與諸如組織修復(fù)等反應(yīng)(參見(jiàn)圖1)。最近的一個(gè)報(bào)道顯示，M1/M2的轉(zhuǎn)化影響著纖維化信號(hào)傳導(dǎo)。根據(jù)其它報(bào)道，M1巨噬細(xì)胞造成的炎癥進(jìn)展的惡化導(dǎo)致了纖維化的惡化，而M2巨噬細(xì)胞通過(guò)表達(dá)精氨酸酶-1抑制了Th2炎癥反應(yīng)以及腎纖維化。因此，為了預(yù)防和治療肝纖維化和肝硬化，可以使用能夠適當(dāng)?shù)乜刂芃1/M2轉(zhuǎn)化的藥物。在這種情況下，本專利技術(shù)人進(jìn)行了許多努力以開(kāi)發(fā)可適當(dāng)控制M1/M2轉(zhuǎn)化的藥物。結(jié)果，他們首次發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)用于不同用途的含金藥劑可以通過(guò)將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型并增加在骨髓細(xì)胞2(TREM-2)上表達(dá)的觸發(fā)受體的表達(dá)來(lái)抑制肝纖維化，從而完成了本專利技術(shù)。在下文中將更詳細(xì)地描述本專利技術(shù)。本專利技術(shù)提供了一種用于預(yù)防或治療肝纖維化或肝硬化的藥物組合物，其包含含金藥劑作為活性成分。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指通過(guò)施用本專利技術(shù)藥物組合物來(lái)抑制或延遲肝纖維化或肝硬化發(fā)生的所有活性。如本文所本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種治療肝纖維化或肝硬化的方法，包括向一對(duì)象施用含金的藥劑。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2014.08.21 KR 10-2014-0108907;2015.08.19 KR 10-2011.一種治療肝纖維化或肝硬化的方法，包括向一對(duì)象施用含金的藥劑。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：姜建旭，金懦然，尹卿祿，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：韓國(guó)聯(lián)合制藥株式會(huì)社，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：韓國(guó),KR