分離吉西他濱磷酸酯非對映異構(gòu)體的方法技術(shù)

本申請涉及使用結(jié)晶分離吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯(NUC?1031)的磷酸酯非對映異構(gòu)體的方法。特別地，從異丙醇結(jié)晶提供了高非對映異構(gòu)純形式的吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?(S)?磷酸酯。本申請還涉及吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?(S)?磷酸酯的晶型。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】分離吉西他濱磷酸酯非對映異構(gòu)體的方法
本專利技術(shù)涉及分離吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的磷酸酯非對映異構(gòu)體的方法。更具體地，其涉及制備基本上非對映異構(gòu)純的形式的(S)-和/或(R)-磷酸酯非對映異構(gòu)體的方法。
技術(shù)介紹
吉西他濱(1；商品名)是一種有效的核苷類似物，目前已被證實(shí)可治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌，并廣泛用于治療各種其它癌癥，包括膀胱癌、膽道癌、結(jié)腸直腸癌和淋巴瘤。吉西他濱的臨床效果受到多種固有耐藥機(jī)制和獲得性耐藥機(jī)制的限制。細(xì)胞水平的耐藥取決于三個參數(shù)：(ⅰ)激活成磷酸化基團(tuán)所必需的脫氧胞苷激酶的下調(diào)；(ii)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體特別是通過癌細(xì)胞攝取所需的hENT1的降低的表達(dá)，和(iii)催化酶尤其是降解吉西他濱的胞苷脫氨酶的上調(diào)。WO2005/012327描述了吉西他濱的一系列核苷酸磷酸酯衍生物和相關(guān)的核苷藥物分子。其中吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(NUC-1031；2)被認(rèn)為是最有效的化合物。這些衍生物似乎避免了很多限制吉西他濱的效果的固有耐藥機(jī)制和獲得性耐藥機(jī)制(‘ApplicationofProTideTechnologytoGemcitabine:ASuccessfulApproachtoOvercometheKeyCancerResistanceMechanismsLeadstoaNewAgent(NUC-1031)inClinicalDevelopment’；Slusarczyketall；J.Med.Chem.；2014,57,1531-1542)。通常，NUC-10312制備為在磷酸酯中心差向異構(gòu)的兩種非對映異構(gòu)體的混合物。NUC-10312非常親脂，因此難溶于水(通過計(jì)算：<0.1mg/mL)，并且可電離基團(tuán)的計(jì)算所得的pKa在適于腸胃外施用的pH范圍之外。無論鹽含量或pH值如何，它基本不溶于水，這對以足以實(shí)現(xiàn)有效治療的高劑量遞送化合物的制劑的發(fā)展產(chǎn)生影響。它還對允許NUC-1031以成本有效的方式生產(chǎn)的有效的制造過程的發(fā)展產(chǎn)生影響。最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的(S)-差向異構(gòu)體3在許多極性有機(jī)溶劑與水的混合物中具有足夠的溶解度，使其適合于作為治療劑配制和施用。(R)-差向異構(gòu)體4的溶解度相當(dāng)?shù)汀Ｔ谀承┤軇┗旌衔镏校?S)-差向異構(gòu)體和(R)-差向異構(gòu)體之間的溶解度差異超過100倍。因此，相比于使用(R)-差向異構(gòu)體或使用混合物所能開發(fā)的，預(yù)期使用(S)-差向異構(gòu)體可以開發(fā)更臨床有效，實(shí)用和患者友好的施用方法。因此，期望能夠提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯3。NUC-1031在許多溶劑特別是那些通常用于利用HPLC分離化合物的溶劑中的低溶解度，意味著對于基于HPLC的分離，將需要大體積的溶劑。這意味著任何基于HPLC的工業(yè)規(guī)模的分離方法將需要高成本，消耗大量能量和材料并產(chǎn)生大量廢物。雖然在提交本申請時似乎優(yōu)選施用作為(S)-差向異構(gòu)體的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯，但是也可以設(shè)想需要獲得非對映異構(gòu)純的形式的(R)-差向異構(gòu)體的原因。這些將包括進(jìn)行比較試驗(yàn)，將(R)-差向異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為(S)-差向異構(gòu)體，或者因?yàn)?R)-差向異構(gòu)體提供重要性超過其低溶解度的優(yōu)于(S)-差向異構(gòu)體的益處。事實(shí)上，在與分離的人肝細(xì)胞孵育時，(R)-差向異構(gòu)體顯示出的半衰期是(S)-差向異構(gòu)體的半衰期的四倍。與(R)-差向異構(gòu)體相關(guān)的較長半衰期表明較低的固有清除率，并且應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致與(S)-差向異構(gòu)體不同的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)曲線，這可提供一些益處。(S)-和(R)-差向異構(gòu)體二者都是治療活性的。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案的目的是提供一種提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯3的方法。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案的目的是提供一種提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯4的方法。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案的目的是提供一種提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的(S)和/或(R)-差向異構(gòu)體的方法，其是可擴(kuò)展的，經(jīng)濟(jì)的和/或高效的，例如比使用HPLC的方法更可擴(kuò)展，經(jīng)濟(jì)和/或有效。因此，本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案的目的是提供一種提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的(S)和/或(R)-差向異構(gòu)體的適合大規(guī)模生產(chǎn)的方法。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案的目的是提供一種簡單的方法，即涉及提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的(S)和/或(R)-差向異構(gòu)體的最少數(shù)量的工藝步驟和/或試劑的方法。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案的另一個目的是提供一種確保分離的(S)-或(R)-差向異構(gòu)體以基本上非對映異構(gòu)純的形式提供并且同時滿足或超過由組織如美國FDA規(guī)定的關(guān)于由合成和分離產(chǎn)生的任何痕量雜質(zhì)的量和性質(zhì)的必備性標(biāo)準(zhǔn)的方法。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案滿足一些或全部上述目的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
在本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的至少一種非對映異構(gòu)體的方法，所述方法包括以下步驟：將吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的混合物懸浮在溶劑或溶劑混合物中以形成漿料；和過濾漿料以提供固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯和包含溶解在溶劑或溶劑混合物中的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的濾液；其中所述固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯是基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和/或所述濾液包含基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯。本專利技術(shù)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(R)-和(S)-差向異構(gòu)體之間的溶解度差異足夠高，使得可以使用這種簡單的技術(shù)分離差向異構(gòu)體。令人驚訝的是，該方法不提供簡單的非對映異構(gòu)富集的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯，而是可以形成一種或兩種基本上非對映異構(gòu)體富集形式的差向異構(gòu)體。在所有測試的溶劑中，(S)-差向異構(gòu)體比(R)-差向異構(gòu)體具有更高的溶解度。因此，(S)-差向異構(gòu)體通常以非對映異構(gòu)體富集形式作為溶液存在于濾液中，并且(R)-差向異構(gòu)體通常以非對映異構(gòu)體富集形式作為固體存在于過濾器上。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案提供了包含基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濾液和作為非對映異構(gòu)體的混合物的固體產(chǎn)物。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案提供了是基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯的固體和包含非對映異構(gòu)體的混合物的濾液。本專利技術(shù)的某些實(shí)施方案提供了是基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯的固體和包含基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濾液兩者。可以在環(huán)境溫度(即20℃至30℃)下進(jìn)行漿料的形成。專利技術(shù)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以在不進(jìn)行任何本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯的至少一種非對映異構(gòu)體的方法，所述方法包括以下步驟：將吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?(R)?磷酸酯和吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?(S)?磷酸酯的混合物懸浮在溶劑或溶劑混合物中以形成漿料；和過濾漿料以提供固體吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯和包含溶解在溶劑或溶劑混合物中的吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯的濾液；其中所述固體吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯是基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?(R)?磷酸酯和/或所述濾液包含基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?(S)?磷酸酯。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.10.06 GB 1417644.01.一種提供基本上非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的至少一種非對映異構(gòu)體的方法，所述方法包括以下步驟：將吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的混合物懸浮在溶劑或溶劑混合物中以形成漿料；和過濾漿料以提供固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯和包含溶解在溶劑或溶劑混合物中的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的濾液；其中所述固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯是基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和/或所述濾液包含基本上非對映異構(gòu)純的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，漿料一旦形成就任選地將所述漿料加熱至約30℃至約80℃的溫度。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，優(yōu)選地在過濾之前不冷卻所述漿料。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括洗滌固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的步驟。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是提供非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的方法并且其中所述方法還包括從包含吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濾液中除去(多種)溶劑以獲得基本上非對映異構(gòu)純的形式的固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的步驟。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中除去溶劑或溶劑混合物的步驟包括：通過蒸發(fā)例如通過蒸餾或減壓蒸發(fā)，從包含吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濾液中除去一部分溶劑或溶劑混合物，得到包含固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濃縮的濾液；任選地?cái)噭铀鰸饪s的濾液；和過濾所述濃縮的濾液以獲得基本上非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯固體。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中除去溶劑或溶劑混合物的步驟包括：冷卻包含吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濾液，以提供包含固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的冷卻的濾液；任選地?cái)噭铀隼鋮s的濾液；和過濾所述冷卻的濾液，得到基本上非對映異構(gòu)純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯固體。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：休·格里菲斯，
申請(專利權(quán))人：努卡那生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：英國,GB