包含COX?2抑制劑的可稀釋配制的胃腸外組合物制造技術

本發明專利技術提供一種粉劑形式的藥用組合物，其包含：(a)治療有效量的至少一種水溶性治療藥物，所述治療藥物選自選擇性COX?2抑制藥物及其前體藥物和鹽，例如帕瑞考昔鈉，所述水溶性治療藥物的總量占所述組合物的約30％至約90％(重量)，(b)一種胃腸外可接受的緩沖劑，所述緩沖劑量為所述組合物的約5％至約60％(重量)，以及任選(c)其它胃腸外可接受的賦形劑成分，所述賦形劑成分的總量不超過所述組合物的約10％(重量)。所述組合物可以用胃腸外可接受的溶劑液體稀釋配制成注射溶液。提供一種用于制備所述組合物的冷凍干燥方法。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

Can be diluted parenteral composition containing COX 2 inhibitors

The present invention provides pharmaceutical compositions, a powder form comprising: (a) at least a therapeutically effective amount of water soluble drugs, the drugs selected from 2 selective COX inhibitory drugs and prodrugs and salts, such as sodium in the Parry test, accounting for about 30% of the total amount of the composition of the the water soluble drug to about 90% (weight), (b) a parenterally acceptable buffer, about 5% of the composition of the buffer dose to about 60% (weight), and optionally (c) components of other parenteral excipients acceptable, about 10% less than the the composition of the total amount of excipient composition (weight). The composition can be diluted with an parenteral solvent solution to prepare an injection solution. A freeze-drying method for preparing said composition is provided.

【技術實現步驟摘要】
包含COX-2抑制劑的可稀釋配制的胃腸外組合物本申請是以下申請的分案申請：申請日：2002年4月2日；申請號：02810765.9(PCT/US02/10252)；專利技術名稱：同上。專利
本專利技術涉及水溶性選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制藥物及其鹽和前體藥物，尤其是帕瑞考昔，例如其鈉鹽(帕瑞考昔鈉)形式。帕瑞考昔是選擇性COX-2抑制藥物伐地考昔的水溶性前體藥物。更具體地說，本專利技術涉及水溶性選擇性COX-2抑制藥物及其鹽和前體藥物的胃腸外給藥制劑，例如注射制劑。甚至更具體地說，本專利技術涉及制備成為粉劑、胃腸外給藥前在水性載體中稀釋配制的所述制劑。本專利技術還涉及制備所述可稀釋配制制劑的方法、應用所述制劑的治療方法以及所述制劑在生產藥物中的應用。專利技術背景環加氧酶(COX)的抑制作用據信至少是非甾體抗炎藥(NSAID)通過抑制前列腺素合成而發揮其特征性抗炎、退熱和鎮痛效應的主要機制。治療藥物量的常規NSAID例如酮咯酸、雙氯芬酸、萘普生及其鹽既抑制組成型表達的COX-1，又抑制環加氧酶的炎癥相關或誘導型COX-2同種型。COX-1產生正常細胞功能所需的前列腺素，抑制COX-1看起來引起與應用常規NSAID有關的某些毒副作用。與此不同，選擇性抑制COX-2而基本上不抑制COX-1獲得抗炎、退熱、鎮痛和其它有用的治療效果，同時最小化或消除所述毒副作用。因此，在1999年首次進入市場的選擇性COX-2抑制藥物如塞來考昔和羅非考昔代表本領域內一大進步。這些藥物配制成為多種口服給藥劑型。對于多種藥物來說，胃腸外給藥途徑在具體情況下比口服給藥提供許多好處，胃腸外給藥途徑包括皮下注射、肌內注射和靜脈內注射。例如，胃腸外給藥通常比口服給藥在更短時間內獲得治療有效的藥物血清濃度。靜脈注射尤其如此，藥物通過靜脈注射直接進入血流。胃腸外給藥因為消除了由于代謝、結合食物和其它原因引起的胃腸道損失，所以還導致預測性更好的藥物血清濃度。出于相似原因，胃腸外給藥常常允許減少劑量。胃腸外給藥一般是緊急情況下的優選給藥方法，并且也用于治療不配合、昏迷或在其它情況下不能或不愿接受口服藥物的患者。市場上注射形式的NSAID相對較少。胃腸外應用的非選擇性NSAID如酮咯酸氨丁三醇鹽是有效的鎮痛藥，但與所述非選擇性NSAID的典型副作用有關。這些副作用包括上胃腸道潰瘍和出血，在老年患者中尤其如此；腎功能減退，這可能導致液體潴留和高血壓加重；以及抑制血小板功能，這可能使患者傾向于出血增多，例如在手術期間。所述副作用已經嚴重限制非選擇性NASID胃腸外制劑的應用。因此，假如能夠提供選擇性COX-2抑制藥物的胃腸外給藥制劑，這將是本領域內的另一個顯著進步。已知通過真空冷凍干燥(凍干)治療藥物的水溶液的方法制備胃腸外制劑。參見例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版(1995),MackPublishing,第1544-1546頁，根據Remington，當治療藥物的量非常少時，通常向治療藥物中加入賦形劑以增加固體量，以便使獲得的粉劑更容易看到。“一些人認為理想情況是干燥產品填料占據與原始溶液基本相同的體積。為達到此目的，原始產品的固體含量必須在約5％到25％之間。為此，最有用的物質是磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠和糖類如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖，這些物質通常組合應用。”Remington,在上述引文中。在Talley等的美國專利第5,932,598號中公開的帕瑞考昔是選擇性COX-2抑制藥物的水溶性前體藥物類中的一種。給予患者帕瑞考昔后，帕瑞考昔快速轉化成為實質上水不溶性的選擇性COX-2抑制藥物伐地考昔。帕瑞考昔暴露于水時，例如溶解于水時，也轉化為伐地考昔。帕瑞考昔尤其是帕瑞考昔的鹽如鈉鹽的水溶解度比大多數選擇性COX-2抑制藥物如塞來考昔和伐地考昔要高，這引起人們開發帕瑞考昔用于胃腸外應用的興趣。具有下面結構式(I)的帕瑞考昔，其本身顯示對COX-1和COX-2的弱體外抑制活性，而伐地考昔(II)對COX-2有強抑制活性，但卻是COX-1的弱抑制劑。已知其它水溶性選擇性COX-2抑制藥物和前體藥物。例如，Carter等的美國專利第6,034,256號公開了一系列據說可用作選擇性COX-2抑制藥物的水溶性苯并吡喃，包括化合物(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(III)及其鹽。雖然已經概括地提議使用這些和其它選擇性COX-2抑制藥物和前體藥物用于胃腸外給藥，但至今還沒有描述所述藥物或前體藥物的藥學上可接受的注射制劑。如下面的公開內容以帕瑞考昔為例所清楚陳述的，許多問題困擾試圖制備所述制劑的配方設計師。本專利技術提供這些問題的解決方案。專利技術簡述在一個實施方案中，現在提供粉劑形式的藥用組合物，所述藥用組合物包含(a)治療有效量的至少一種選自選擇性COX-2抑制藥物及它們的前體藥物和鹽的水溶性治療藥物，所述治療藥物的總量占所述組合物的約30％至約90％(重量)，(b)胃腸外可接受的緩沖劑，所述緩沖劑量為所述組合物的約5％至約60％(重量)，以及任選(c)其它胃腸外可接受的賦形劑成分，所述賦形劑成分的總量不超過所述組合物的約10％(重量)。所述組合物可以在胃腸外可接受的溶劑液體(優選水性液體)中稀釋配制，形成注射溶液。可以通過下述方法制備上述組合物，所述方法包括下述步驟：凍干包含所述治療藥物、所述緩沖劑以及任選的其它賦形劑成分的水溶液，形成可以容易地稀釋配制的粉劑；所述方法代表本專利技術的另一個實施方案。本專利技術的再一個實施方案是通過稀釋配制所述組合物而制備的注射溶液。本專利技術的又一個實施方案是一種制成品，該制成品包括在無菌條件下裝入單位劑量的所述組合物的密封小瓶。本專利技術的另一個實施方案是一種治療或預防患者的COX-2介導的疾病或紊亂的方法，所述方法包括(a)在生理可接受體積的胃腸外可接受溶劑液體中稀釋配制單位劑量所述組合物，形成注射溶液，和(b)將所述溶液通過胃腸外途徑注射到患者體內。在所有上面的實施方案中，尤其優選的治療藥物是帕瑞考昔的水溶性鹽。驚人的是，發現帕瑞考昔在胃腸外給藥時通過轉化為伐地考昔而表現實質上與等劑量伐地考昔本身相等的抗炎和鎮痛效果。因此，根據本專利技術的又一實施方案，提供一種治療或預防患者的COX-2介導性疾病或紊亂的方法，所述方法包括胃腸外給予所述患者帕瑞考昔或其鹽，所給予的帕瑞考昔劑量在摩爾量上等于伐地考昔的治療有效劑量。本專利技術的又一實施方案是制成品，所述制成品包括其中裝有無菌、可胃腸外給藥的組合物的密封小瓶，所述組合物包含帕瑞考昔或其鹽，帕瑞考昔劑量等于伐地考昔的治療有效劑量。附圖簡述圖1陳述從實施例3的人體藥物動力學研究獲得的數據，數據顯示在(a)靜脈內(IV)注射1ml藥團(bolus)內的20mg帕瑞考昔；以及(b)口服給予配制成為速釋片劑的20mg伐地考昔后，從0小時到72小時的平均伐地考昔血漿濃度。專利技術詳述本專利技術的藥用組合物包含作為治療藥物的以下組分：(a)水溶性選擇性COX-2抑制藥物；(b)選擇性COX-2抑制藥物的水溶性鹽，而不論所述藥物本身是否是水溶性的；(c)選擇性COX-2抑制藥物的水溶性前體藥物，而不論所述藥物本身是否本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種粉劑形式的藥用組合物，其包含：(a)治療有效性總量的帕瑞考昔或其鹽，所述治療有效性總量為所述組合物的30％至90％重量；(b)胃腸外可接受的緩沖劑，其含量為所述組合物的5％至60％重量；(c)所述帕瑞考昔和緩沖劑的量以所述組合物的90％至100％重量存在；所述組合物可用胃腸外可接受的溶劑液體稀釋配制成注射溶液。

【技術特征摘要】
2001.04.03 US 60/2810581.一種粉劑形式的藥用組合物，其包含：(a)治療有效性總量的帕瑞考昔或其鹽，所述治療有效性總量為所述組合物的30％至90％重量；(b)胃腸外可接受的緩沖劑，其含量為所述組合物的5％至60％重量；(c)所述帕瑞考昔和緩沖劑的量以所述組合物的90％至100％重量存在；所述組合物可用胃腸外可接受的溶劑液體稀釋配制成注射溶液。2.權利要求1的組合物，其中所述帕瑞考昔或其鹽為帕瑞考昔鈉。3.權利要求1的組合物，其中所述帕瑞考昔或其鹽的量以所述組合物的40％至85％重量存在。4.權利要求1的組合物，其中所述帕瑞考昔或其鹽的量以所述組合物的50％至80％重量存在。5.權利要求1的組合物，其中所述緩沖劑的量以所述組合物的20％至50％重量存在。6.權利要求1的組合物，其由所述帕瑞考昔或其鹽和所述緩沖劑組成。7.權利要求1的組合物，其中所述緩沖劑選自磷酸鈉和磷酸鉀、檸檬酸鈉和檸檬酸鉀、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和它們的混合物。8.權利要求1的組合物，其中所述緩沖劑選自磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀、二堿式磷酸鹽和它們的混合物。9.權利要求1的組合物，其中所述緩沖劑是磷酸氫二鈉。10.權利要求1的組合物，其重配后的pH值為7至9。11.權利要求1的組合物，所述組合物具有足夠空隙度以在稀釋配制時快速溶解所述帕瑞考昔或其鹽。12.用胃腸外可接受的溶劑重配粉劑制備的可注射溶液，所述粉劑包含：(a)治療有效性總量的帕瑞考昔或其鹽，所述治療有效性總量為所述粉劑的30％至90％重量；(b)胃腸外可接受的緩沖劑，其量為所述粉劑的5％至60％重量；(c)其中所述帕瑞考昔和緩沖劑的量以所述粉劑的90％至100％重量存在。13.權利要求12的溶液，其中所述溶劑是水性溶劑。14.權利要求12的溶液，所述溶液的pH為7.5至8.5。15.權利要求13的溶液，其中所述水性溶劑包括葡萄糖或氯化鈉或這二者。16.用胃腸外可接受的溶劑重配粉劑制備的可注射溶液，所述粉劑包含：(a)治療有效性總量的帕瑞考昔鈉，所述治療有效性總量為所述粉劑的30％至90％重量；(b)胃腸外可接受的緩沖劑，其量為所述粉劑的5％至60％重量；(c)其中所述帕瑞考昔和緩沖劑的量以所述粉劑的90％至100％重量存在。17.權利要求16的溶液，其中所述溶劑是水性溶劑。18.權利要求17的溶液，所述溶液的pH為7.5至8.5。19.權利要求17的溶液...

【專利技術屬性】
技術研發人員：TT卡拉利，S內馬，A卡林，
申請(專利權)人：法馬西亞公司，
類型：發明
國別省市：美國,US