板藍(lán)根中一類(lèi)吲哚類(lèi)化合物及其衍生物在制備抗 HIV藥物中的用途制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一類(lèi)如通式(I)所示的板藍(lán)根中提取的吲哚類(lèi)化合物及其衍生物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗HIV藥物或保健品中的應(yīng)用；并公開(kāi)了該類(lèi)化合物的制備方法、以及含有該類(lèi)化合物的藥物組合物在制備抗HIV藥物或保健品中的應(yīng)用。

Application of indole compound and its derivative in isatis root in preparing anti HIV medicine

The present invention discloses a kind of general formula (I) shown in Radix Isatidis extraction of indole compounds and its derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of anti HIV drugs or health products; the application method and the preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the compounds in the preparation of anti HIV drugs or health products and the public.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
板藍(lán)根中一類(lèi)吲哚類(lèi)化合物及其衍生物在制備抗HIV藥物中的用途
本專(zhuān)利技術(shù)涉及一種吲哚類(lèi)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、含有這類(lèi)化合物的藥物組合物，以及這類(lèi)化合物在抗HIV病毒以及抗流感病毒方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥

技術(shù)介紹
人類(lèi)免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)通過(guò)感染人體免疫細(xì)胞，破壞人體免疫系統(tǒng)，使患者最終死于嚴(yán)重感染或繼發(fā)性腫瘤等并發(fā)癥。由該病毒所導(dǎo)致的疾病稱(chēng)為獲得性免疫缺陷綜合征(AcquiredImmunodeficiencySyndrome)，即艾滋病[1]。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)報(bào)告顯示，截至2012年底，全球艾滋病病毒感染人數(shù)共為3500萬(wàn)[3220萬(wàn)-3880萬(wàn)]，其中包括330萬(wàn)兒童[300萬(wàn)-370萬(wàn)]。2012年全球艾滋病新發(fā)感染者230萬(wàn)[190萬(wàn)-270萬(wàn)]，全年死亡人數(shù)160萬(wàn)[140萬(wàn)-190萬(wàn)][http://www.actoronto.org/home.nsf/pages/hivaidsstatsworldHIVandAIDSStatistics–Worldwide]。2012年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)累計(jì)報(bào)告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人43.4萬(wàn)，死亡8.8萬(wàn)人。截至2011年底，估計(jì)我國(guó)存活艾滋病病人15.4萬(wàn)人[http://www.avert.org/hiv-aids-china.htm]。報(bào)告還顯示我國(guó)艾滋病感染人數(shù)逐年上升，部分地區(qū)疫情嚴(yán)重，因此對(duì)艾滋病的防治工作仍需深入展開(kāi)。HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬人類(lèi)慢病毒組，分為Ⅰ型人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV-1)和Ⅱ型人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV-2)，多數(shù)國(guó)家艾滋病患者是由于HIV-1型病毒感染所致，HIV-2主要分布在非洲西部[2]。艾滋病尚不能被治愈，且無(wú)預(yù)防性疫苗。現(xiàn)階段主要采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highlyactiveanti-retroviraltherapy,HAART)，即同時(shí)服用幾種(通常是3種或4種)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，其中聯(lián)合使用兩個(gè)核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與一種非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑是常規(guī)用藥方案[3]。截至2013年底，已有26種藥物批準(zhǔn)上市用于艾滋病的治療，這些藥物按作用機(jī)制分為6類(lèi)：7個(gè)核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；5個(gè)非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors,NNRTIs)；10個(gè)蛋白酶抑制劑；2個(gè)整合酶抑制劑；1個(gè)融合抑制劑；1個(gè)CCR5抑制劑。通過(guò)聯(lián)合用藥可有效降低病毒復(fù)制速度，恢復(fù)患者免疫功能，達(dá)到延長(zhǎng)患者生命的目的。但是由于無(wú)法徹底清除病毒，并且病人需要終生服藥，耐藥病毒必然產(chǎn)生，導(dǎo)致HAART治療效果顯著下降。因此研發(fā)高效抗耐藥HIV-1病毒的新藥是艾滋病治療領(lǐng)域重要課題。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(reversetranscriptase，RT)是完成單鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA所必須的功能基團(tuán)，在HIV-1生命周期中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，因此RT成為治療艾滋病藥物的經(jīng)典靶點(diǎn)[4]。RT是由p66亞基和p51亞基組成的異源二聚體，p66是功能亞基，具有RNA依賴DNA聚合酶活性、DNA依賴DNA聚合酶活性和核糖核酸酶H(RNaseH)活性。p66亞基分為聚合酶活性區(qū)域和RNaseH活性區(qū)域，其中聚合酶活性區(qū)域序列高度保守，形似人的右手，包括“手指”(1-85和118-155殘基)、“手掌”(86-117殘基)、“拇指”(238-318殘基)和連接區(qū)(319-426殘基)區(qū)，聚合酶活性中心位于“手掌”中心，是一段高度保守的區(qū)域(包括D110,D185和D186)。非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作用于距逆轉(zhuǎn)錄酶活性中心位點(diǎn)1nm處的疏水性“口袋”(non-nucleosideinhibitorbindingpocket,NNIBP)，該類(lèi)藥物與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合后，通過(guò)改變逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性區(qū)的有效構(gòu)象，從而抑制酶與底物結(jié)合[5]。目前已上市的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分別是地拉韋啶、奈韋拉平、依法韋侖、依曲偉林和利匹韋林。非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中重要組成部分，通常與核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。隨著HAART長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用，耐藥病毒隨之產(chǎn)生，并且具有多藥耐藥的特點(diǎn)，從而導(dǎo)致治療失敗。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床至少50％患者體內(nèi)存在一種耐藥病毒。奈韋拉平和依法韋侖經(jīng)臨床十余年應(yīng)用，已出現(xiàn)穩(wěn)定的耐藥毒株[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，依曲韋林和利匹韋林服用48周后，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)這兩種藥物的耐藥病毒。因此研發(fā)新型非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是抗艾滋病領(lǐng)域的重點(diǎn)。表1：臨床常見(jiàn)NNRTIs耐藥突變位點(diǎn)，發(fā)病幾率及耐藥倍數(shù)病毒性疾病是人類(lèi)的主要傳染病，由病毒引起的常見(jiàn)疾病有：(1)流行性疾病，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎等；(2)慢性感染疾病，如艾滋病、乙型肝炎等；(3)潛伏感染疾病，如皰疹性角膜炎等；(4)某些腫瘤，如鼻咽癌，宮頸癌等。病毒性疾病的防治是當(dāng)前醫(yī)學(xué)及藥學(xué)領(lǐng)域的重要研究課題，治療病毒性疾病，尤其是同時(shí)治療多種病毒性疾病的藥物研究和專(zhuān)利技術(shù)具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。流感病毒是引起流行性感冒的病原體，是引起人類(lèi)死亡的主要病因之一。流感病毒屬于正粘病毒科，根據(jù)內(nèi)部蛋白抗原性的不同分為甲(A)、乙(B)、丙(C)三種類(lèi)型，與人類(lèi)關(guān)系最密切的是甲型流感病毒，其基因組由8個(gè)單鏈負(fù)鏈RNA組成，編碼至少10種蛋白：血凝素蛋白(Hemagglutinin,HA)、神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase,NA)、聚合酶(Polymerasebasicprotein1,PB1；Polymerasebasicprotein2,PB2；Polymeraseacidicprotein3,PA)、核蛋白(Nucleoprotein,NP)、基質(zhì)蛋白(Matrixprotein1,M1；Matrixprotein2,M2)、非結(jié)構(gòu)蛋白(Non-structuralprotein1,NS1；Non-structuralprotein2,NS2)。流感病毒株系眾多，根據(jù)病毒包膜蛋白血凝素HA和神經(jīng)氨酸酶NA抗原性的不同將甲型流感病毒分為多種亞型，目前已發(fā)現(xiàn)17種HA和10種NA，HA和NA亞型可形成不同組合，例如H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N9亞型等。目前臨床應(yīng)用的抗流感藥物，按作用機(jī)理主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是抑制M2離子通道蛋白的金剛烷胺和金剛乙胺；另一類(lèi)是抑制流感病毒釋出的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，奧司他韋、扎納米韋和帕拉米韋。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前所有已上市的抗流感藥物均出現(xiàn)了耐藥病毒株，由于耐藥性過(guò)于嚴(yán)重，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心已建議金剛烷胺、金剛乙胺類(lèi)藥物不作為臨床治療使用。除了上述抗流感藥物外，多種單味和復(fù)方中藥制劑，如板藍(lán)根顆粒、雙黃連口服液等，也是抗流感病毒的有效治療藥物。板藍(lán)根為十字花科植物菘藍(lán)(IsatistinctoriaL.)和草大青(I.indigoticaFort.)的根，全國(guó)各地均有栽培，資源豐富，也是我國(guó)傳統(tǒng)常用中藥，具有清熱解毒、涼血利咽之功效，臨床上多用于治療流行性感冒、流行性腮腺炎、流行性乙型肝炎、單皰病毒性角膜炎、咽炎、扁平疣、紅眼病、淚囊炎、水痘、麻疹等本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一類(lèi)吲哚類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、緩解和/或治療HIV藥物或保健品中的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物如通式(I)所示：

【技術(shù)特征摘要】
1.一類(lèi)吲哚類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、緩解和/或治療HIV藥物或保健品中的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物如通式(I)所示：其中，n選自1、2、3、4的整數(shù)；R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；X選自氫，取代或未取代的C1-16烷基，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷?；?，取代或未取代的芐基，取代或未取代的苯甲酰基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不飽和烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧?；?；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；Z選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；?。2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；X選自氫，取代或未取代的C1-16烷基，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷酰基，取代或未取代的芐基，取代或未取代的苯甲?；?；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不飽和烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧?；籝選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；Z選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧酰基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；X選自氫，取代或未取代的C1-16烷基，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷?；?，取代或未取代的芐基，取代或未取代的苯甲酰基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不飽和烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧?；籝選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1a)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧酰基；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。5.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1b)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。6.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1c)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。7.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1d)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧酰基；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。8.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1e)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧酰基；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。9.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1f)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；黄渲兴龅膯稳〈x自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。10.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1g)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。11.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1h)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代。12.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1i)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代；R1’選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基。13.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA1j)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y選自氫，鹵素，氰基，羧基，C1-6烷基；R1為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代、五取代；R1”選自C1-6烷基，苯基。14.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物如式(IA2)所示其中，R為單取代或多取代，選自氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；X選自氫，取代或未取代的C1-16烷基，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷?；?，取...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：石建功，郭穎，徐成博，陳勍，陳明華，霸明宇，朱承根，唐克，蔣建東，郭慶蘭，林生，楊永春，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：北京,11