吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸鹽的結晶形式及其制備和應用制造技術

本發明專利技術提供式(I)化合物的甲磺酸鹽的結晶形式I、結晶形式II，其制備方法，包含該結晶形式的藥物組合物及該結晶形式在治療哺乳動物尤其人類由EGFR激活型或耐藥型突變體介導的疾病、特別是癌癥中的應用。本發明專利技術式(I)化合物的甲磺酸鹽的結晶形式具有良好的溶解度，在動物體內的生物利用度高。

Crystalline form of pyridyl pyrimidine derivative methanesulfonate and preparation and use thereof

The present invention provides crystalline form compounds (I) mesylate I and crystal form of II, its preparation method, pharmaceutical compositions containing the crystalline form and the crystalline form in the treatment of mammals especially human activated by EGFR type or resistant mutant mediated diseases, especially in cancer. The crystalline form of mesylate of the compound (I) of the present invention has good solubility and high bioavailability in animals.

【技術實現步驟摘要】
吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸鹽的結晶形式及其制備和應用
本專利技術涉及吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸鹽的結晶形式，具體的說，本專利技術涉及N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸鹽的結晶形式、其制備方法、包含該結晶形式的藥物組合物及該結晶形式在治療哺乳動物尤其人類由EGFR激活型或耐藥型突變體介導的疾病、特別是癌癥中的應用。
技術介紹
表皮生長因子受體(EGFR)被確認為是在細胞生長和增值過程中至關重要的驅動因素。表皮生長因子受體家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4組成。表皮生長因子受體與大部分癌癥的疾病進程有關，如肺癌、結腸癌、乳腺癌等。EGFR的過度表達和突變已被明確證實是預后不好的乳腺癌的主要危險因素。目前，研究前沿的已經是不可逆的第三代EGFR抑制劑。專利申請CN201410365911.4公開如下式(I)結構化合物，該化合物對EGFR激活型突變(如19號外顯子缺失激活突變、或L858R激活突變)和T790M耐藥型突變的抑制活性顯著高于對野生型EGFR(WTEGFR)的抑制活性，有很好的選擇性，并且毒副作用較低，安全性好。晶型對化合物的物理性質有一定影響，對于具有多種晶型的藥用化合物，因其晶格結構不同，除可能導致具有不同的外觀如顏色、形狀外，也會引起某些物理性質如熔點、溶解性、密度、穩定性、吸濕性等不同，進而導致其在體內呈現出不同的溶出和吸收行為，在一定程度上會影響藥用化合物的臨床療效和安全性。特定的晶型可產生與無定型物質或者另一種晶型不同的熱力學行為。在實驗室中用諸如熔點儀、熱重分析(TGA)或差示掃描量熱(DSC)技術測量熱性質可將某特定晶型與無定型或者另一晶型區別開來。而且特定的晶型可產生特定的光譜性質，如粉末X衍射圖譜數據和紅外光譜數據均可用于表征特定的晶型。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供式(I)化合物甲磺酸鹽的結晶形式、其制備方法，包含該結晶形式的藥物組合物及該結晶形式在治療哺乳動物尤其人類由EGFR激活型或耐藥型突變體介導的疾病、特別是癌癥中的應用。本專利技術提供了式(I)所示N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的甲磺酸鹽的結晶形式I，本專利技術命名為晶型I，本專利技術提供的晶型I，其粉末X衍射圖在衍射角2θ值為4.58°±0.2°、14.08°±0.2°、15.00°±0.2°、16.40°±0.2°、17.84°±0.2°、18.30°±0.2°、20.26°±0.2°、21.10°±0.2°、21.88°±0.2°、22.66°±0.2°、25.58°±0.2°、26.78°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本專利技術提供的晶型I，其X射線粉末衍射圖(XRPD)如圖1所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型I，在加熱至212.6℃開始出現吸熱峰，其差示掃描熱分析譜圖(DSC)如圖3所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型I，在加熱至230℃時，重量損失約為1％，其熱重分析圖(TGA)如圖5所示。本專利技術提供了化合物(I)的甲磺酸鹽的晶型I的制備方法，包括：a)將式(I)化合物懸浮于第一溶劑中，b)升溫至20～70℃，滴加事先溶于第二溶劑中的甲磺酸溶液，c)析晶、過濾得到晶型I。更進一步的，所述第一溶劑為水、酮、環醚或腈類溶劑或它們的混合溶劑；第二溶劑為水、酮、環醚或腈類溶劑或它們的混合溶劑。更進一步的所述第一溶劑為水與酮、環醚或腈類溶劑的混合溶劑；所述第二溶劑為酮、環醚或腈類溶劑，或水與酮、環醚或腈類溶劑的混合溶劑。更進一步的所述酮類溶劑包括但不限于丙酮，環醚類溶劑包括但不限于四氫呋哺或1，4-二氧六環，腈類溶劑包括但不限于乙腈。更進一步的，所述酮、環醚或腈類溶劑與水的混合溶劑，其中酮、環醚或腈類溶劑與水的體積比是10∶1～25∶1，更進一步的酮、環醚或腈類溶劑與水的體積比是15∶1～19∶1。更進一步的，在b)步驟中升溫至35～55℃。本專利技術提供了化合物(I)的甲磺酸鹽的晶型I的制備方法，包括：a)將式(I)化合物懸浮于第一溶劑中，b)升溫至20～70℃，滴加事先溶于第二溶劑中的甲磺酸溶液，c)滴加第三溶劑d)析晶完過濾得到晶型I。更進一步的，所述第一溶劑為水、酮、環醚或腈類溶劑或它們的混合溶劑；第二溶劑為水、酮、環醚或腈類溶劑或它們的混合溶劑。更進一步的所述第一溶劑為水與酮、環醚或腈類溶劑的混合溶劑；所述第二溶劑為酮、環醚或腈類溶劑，或水與酮、環醚或腈類溶劑的混合溶劑。更進一步的所述酮類溶劑包括但不限于丙酮，環醚類溶劑包括但不限于四氫呋喃或1，4-二氧六環，腈類溶劑包括但不限于乙腈。更進一步的，所述酮、環醚或腈類溶劑與水的混合溶劑，其中酮、環醚或腈類溶劑與水的體積比是10∶1～25∶1，更進一步的酮、環醚或腈類溶劑與水的體積比是15∶1～19∶1。更進一步的，在b)步驟中升溫至35～55℃。更進一步的，所述第三溶劑為C6-7烷烴、醚或酯類溶劑。更進一步的所述C6-7烷烴類溶劑包括但不限于正庚烷；醚類溶劑包括但不限于甲基叔丁基醚；酯類溶劑包括但不限于甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。本專利技術提供了式(I)所示N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的甲磺酸鹽的結晶形式II，本專利技術命名為晶型II，本專利技術提供的晶型II，其粉末X衍射圖在衍射角2θ值為6.94°±0.2°、11.24°±0.2°、11.94°±0.2°、14.72°±0.2°、18.74°±0.2°、19.38°±0.2°、20.22°±0.2°、22.10°±0.2°、22.92°±0.2°、24.48°±0.2°、25.14°±0.2°、26.42°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本專利技術提供的晶型II，其X射線粉末衍射圖(XRPD)如圖2所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型II，在加熱至206.8℃開始出現吸熱峰，其差示掃描熱分析譜圖(DSC)如圖4所示。更進一步的，本專利技術提供的晶型II，在加熱至220℃時，重量損失約為0.95％，其熱重分析圖(TGA)如圖6所示。本專利技術提供了化合物(II)的甲磺酸鹽的晶型II的制備方法，包括將式(I)化合物的甲磺酸鹽的晶型I在加熱條件下溶解于醇類溶劑中，冷卻析晶過濾得到晶型II。更進一步的，所述的醇類溶劑包括但不限于甲醇或乙醇。本專利技術提供的式(I)化合物的甲磺酸鹽的結晶形式中，式(I)化合物與甲磺酸的摩爾比是1∶1。本專利技術提供了藥物組合物，包括式(I)化合物甲磺酸鹽的結晶形式I。本專利技術提供了藥物組合物，包括式(I)化合物甲磺酸鹽的結晶形式II。本專利技術提供了藥物組合物，包括式(I)化合物甲磺酸鹽的結晶形式I和結晶形式II的混合物。本專利技術進一步提供藥物組合物，包括式(I)化合物甲磺酸鹽的結晶形式I，以及藥學上可接受本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)所示N?{2?{[2?(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}?6?(2，2，2?三氟乙氧基)?5?{[4?(1?甲基?1H?吲哚?3?基)嘧啶?2?基]胺基}吡啶?3?基}丙烯酰胺的甲磺酸鹽的結晶形式I，即晶型I，其特征在于粉末X衍射圖在衍射角2θ值為4.58°±0.2°、14.08°±0.2°、15.00°±0.2°、16.40°±0.2°、17.84°±0.2°、18.30°±0.2°、20.26°±0.2°、21.10°±0.2°、21.88°±0.2°、22.66°±0.2°、25.58°±0.2°、26.78°±0.2°處具有特征峰，

【技術特征摘要】
1.式(I)所示N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的甲磺酸鹽的結晶形式I，即晶型I，其特征在于粉末X衍射圖在衍射角2θ值為4.58°±0.2°、14.08°±0.2°、15.00°±0.2°、16.40°±0.2°、17.84°±0.2°、18.30°±0.2°、20.26°±0.2°、21.10°±0.2°、21.88°±0.2°、22.66°±0.2°、25.58°±0.2°、26.78°±0.2°處具有特征峰，2.如權利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖1一致。3.制備權利要求1或2所述晶型I的方法，包括：a)將式(I)化合物懸浮于第一溶劑中，b)升溫至20～70℃，滴加事先溶于第二溶劑中的甲磺酸溶液，c)析晶、過濾得到晶型I。4.制備權利要求1或2所述晶型I的方法，包括：a)將式(I)化合物懸浮于第一溶劑中，b)升溫至20～70℃，滴加事先溶于第二溶劑中的甲磺酸溶液，c)滴加第三溶劑d)析晶完過濾得到晶型I。5.如權利要求3或4所述的方法，其特征在于所述第一溶劑為水、酮、環醚或腈類溶劑或它們的混合溶劑；第二溶劑為水、酮、環醚或腈類溶劑或它們的混合溶劑。6.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述第一溶劑為水與酮、環醚或腈類溶劑的混合溶劑；所述第二溶劑為酮、環醚或腈類溶劑，或水與酮、環醚或腈類溶劑的混合溶劑。7.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述酮類溶劑包括丙酮，環醚類溶劑包括四氫呋喃或...

【專利技術屬性】
技術研發人員：羅會兵，張強，
申請(專利權)人：上海艾力斯醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：上海,31