拉奎尼莫鈉晶體及其制備方法技術

公開了制備拉奎尼莫鈉的一個方法，該方法在鹽形成步驟后去除雜質，因此產生的晶體具有較高的純度，并且具有改進的晶體特性。

Raquel Nimmo Na crystal and preparation method thereof

A method of preparing Raquel Nimmo Na is disclosed that removes impurities after the salt formation step, so the resulting crystals have higher purity and have improved crystal properties.

【技術實現步驟摘要】
拉奎尼莫鈉晶體及其制備方法
本申請主張美國臨時申請號60/728657(1005年10月19日歸檔)的權益，其整個內容結合再此作為參考。本申請參考各種出版物、已公開的專利申請和已公開的專利。為了更完整地敘述本專利技術的現有技術狀況，這些公開的出版物完整地結合在此作為參考。專利技術背景拉奎尼莫(Laquinimod)是一種化合物，在急性實驗性自免疫腦脊椎炎(aEAE)模型中表現有效(美國專利6077851)。其化學名為N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，其化學登記號為248281-84-7。拉奎尼莫(Laquinimod)的合成方法及其鈉鹽的制備在美國專利6077851中有公開。拉奎尼莫(Laquinimod)的另一種合成方法公開在美國專利6875869中。在公開于美國專利6077851的拉奎尼莫鈉的制備方法中，將拉奎尼莫懸浮在乙醇中，加入5M氫氧化鈉溶液。攪拌后，過濾產生的沉淀，用乙醇洗滌，然后干燥。在美國專利6077851中用來制備拉奎尼莫鈉的方法一般稱為漿料到漿料鹽形成方法。在拉奎尼莫鈉的漿料到漿料鹽形成方法中，拉奎尼莫鈉是不溶解在溶液中的。因此，任何存在于拉奎尼莫鈉懸浮液中的固體雜質無法用過濾去除。本申請人發現，拉奎尼莫鈉的漿料到漿料鹽形成方法通常產生摻雜了其他化合物和/或金屬的產品。在此公開的方法就是要解決這個問題。
技術實現思路
在此公開的是一個制備拉奎尼莫鈉(Laquinimodsodium)的方法，該方法在鹽形成步驟之后除去所含的雜質，因此形成高純度的晶體，該晶體具有改良的晶體特性。本專利技術提供結晶的拉奎尼莫鈉顆粒的混合物，其中拉奎尼莫鈉顆粒的體積總量的10％或更多具有大于40微米的粒度。本專利技術還提供結晶的拉奎尼莫鈉顆粒的混合物，其輕叩密度(tappeddensity)至少是0.6g/mL.本專利技術還提供一種組合物，其含有拉奎尼莫鈉和不超過2ppm的重金屬(按組合物中拉奎尼莫鈉的總量計算)。本專利技術還提供拉奎尼莫鈉的重結晶方法，包含a)將拉奎尼莫鈉溶解在水中，形成水溶液；b)濃縮水溶液，形成濃縮溶液；c)向溶液中加入與水可混溶的反溶劑(water-miscibleanti-solvent)，形成拉奎尼莫鈉結晶；d)分離出拉奎尼莫鈉晶體。本專利技術還提供制備含有拉奎尼莫鈉的藥用組合物的方法，包含：a)制備批量拉奎尼莫鈉；b)測定在步驟a)的批量中是否存在不溶解的物質，方法是將該步驟的樣品在室溫下與去離子水混合(混合比例為至少110毫克樣品對1.0毫升水)，然后檢查所形成的混合物中是否有不溶解的物質；c)如果在步驟b)中測定的不溶解物質的量低于預定量，則將批量a)與至少一種藥學上可接受的載體混合。附圖說明圖1：從實施例14在重結晶前按照實施例1制備的拉奎尼莫鈉的掃描電鏡圖圖2：實施例15的重結晶晶體的掃描電鏡圖圖3：實施例16的重結晶晶體的掃描電鏡圖具體實施方式本專利技術提供結晶的拉奎尼莫鈉顆粒的混合物，其中拉奎尼莫鈉顆粒的體積總量的10％或更多具有大于40微米的粒度。在混合物一個實施方式中，拉奎尼莫鈉顆粒的體積總量的50％或更多具有大于15微米的粒度。在另一個實施方式中，混合物的輕叩密度(tappeddensity)至少是0.6g/mL，至少0.5g/mL,或至少0.4g/mL.在另一個實施方式中，混合物的堆積密度(bulkdensity)至少是0.4g/mL，至少0.3g/mL,或至少0.2g/mL.在另一個實施方式中，混合物的輕叩密度(tappeddensity)至少是0.8g/mL，或小于0.7g/mL.在另一個實施方式中，混合物包含不高于2ppm重金屬。該重金屬可以是鐵、鎳或鉻。在另一個實施方式中，混合物含有不高于2ppm鐵,不高于1.5ppm鐵,或不高于1ppm鐵。在另一個實施方式中，混合物含有不高于0.2ppm鎳,不高于0.15ppm鎳,或不高于0.1ppm鎳。在另一個實施方式中，混合物含有不高于0.3ppm鉻,不高于0.25ppm鉻,不高于0.2ppm鉻，不高于0.15ppm鉻，或不高于0.1鉻。本專利技術還提供一種藥物組合物，包含任何一中所公開的混合物和一種藥學上可接受的載體。該藥物組合物可以是藥片或膠囊的形式。本專利技術還提供一種藥物組合物，包含拉奎尼莫鈉和不高于2ppm重金屬(按組合物中拉奎尼莫鈉的總量計算)。重金屬可以是鐵、鎳或鉻。在另一個實施方式中，組合物的鐵含量不超過2ppm,不超過1.5ppm,或不超過1ppm.在另一個實施方式中，組合物的鎳含量不超過0.2ppm,不超過0.15ppm,或不超過0.1ppm.在另一個實施方式中，組合物的鉻含量不超過0.3ppm,不超過0.25ppm,不超過0.2ppm，不超過0.15ppm，或不超過0.1ppm.在另一個實施方式中，組合物是結晶的形式。結晶形式的組合物可以是任何所公開的實施方式的形式。本專利技術還提供拉奎尼莫鈉的重結晶方法，包含a)將拉奎尼莫鈉溶解在水中，形成水溶液；b)濃縮水溶液，形成濃縮溶液；c)向濃縮溶液中加入與水混溶的反溶劑(water-misciblenati-solvent)，形成拉奎尼莫鈉結晶；d)分離出拉奎尼莫鈉晶體。在該方法的一個實施方式中，步驟a)通過加熱水溶液到40-80℃進行。在該方法的另一個實施方式中，濃縮的溶液包含1-4毫升水/克拉奎尼莫鈉。在該方法的另一個實施方式中，濃縮的溶液包含1-2毫升水/克拉奎尼莫鈉。在另一個本方法的實施方式中，反溶劑是包括乙醇、異丙醇、和丙酮的一種溶劑，或多于一種溶劑的混合物。在另本方法的一個實施方式中，反溶劑是丙酮。在本方法的另一個實施方式中，反溶劑的加入量是3-15毫升/克拉奎尼莫鈉。在本方法的另一個實施方式中，步驟c)后接著將溶液冷卻到10℃以下的溫度。在本方法的另一個實施方式中，步驟b)后面接著用拉奎尼莫鈉作為晶種加入濃縮溶液中。本專利技術還提供用所公開的任何一個方法制備的拉奎尼莫鈉。制備包含拉奎尼莫鈉的藥物組合物的方法包含：a)制備批量的拉奎尼莫鈉；b)測定在步驟a)的批量中是否存在不溶解的物質，方法是將該步驟a)的樣品在室溫下與去離子水混合(混合比例為至少110毫克樣品對1.0毫升水)，然后檢查所形成的混合物中是否有不溶解的物質；c)如果在步驟b)中測定的不溶解物質的量低于預定量，則將批量a)與至少一種藥學上可接受的載體混合。在本方法的另一個實施方式中，如果步驟b)測定的混合物中的不溶解物質不是在預定量以下存在，則本方法還包含如下步驟；d)將步驟a)的批量溶解在水中，形成水溶液；e)過濾步驟d)的水溶液，以便將不溶解物質的量降低到預定量以下；f)濃縮步驟e)的水溶液，形成濃縮溶液；g)將與水不混溶的反溶劑加入步驟f)的濃縮溶液，形成拉奎尼莫鈉晶體；h)分離步驟g)的拉奎尼莫鈉。在此使用的“藥學上可接受的”組分是指適合用于人和/或動物而無不適當的副作用并具有合理的利益/風險比的組分(副作用包括例如毒性、刺激性、以及過敏反應)。因此，“藥學上可接受的載體”是藥學上可接受的溶劑、懸浮劑或介質，用來將所述的化合物輸送給人或動物。根據所計劃的給藥方式選擇載體。脂質體也是藥用載體。單位劑量可包含單一化合物或多種化合物的混合物。可制本文檔來自技高網...

【技術保護點】
拉奎尼莫鈉重結晶的一種方法，包含：a)將拉奎尼莫鈉溶解在水中，形成水溶液；b)濃縮水溶液，形成濃縮的溶液；c)加入與水可混溶的反溶劑到濃縮溶液中，形成拉奎尼莫鈉晶體；d)分離拉奎尼莫鈉晶體。

【技術特征摘要】
2005.10.19 US 60/728,6571.拉奎尼莫鈉重結晶的一種方法，包含：a)將拉奎尼莫鈉溶解在水中，形成水溶液；b)濃縮水溶液，形成濃縮的溶液；c)加入與水可混溶的反溶劑到濃縮溶液中，形成拉奎尼莫鈉晶體；d)分離拉奎尼莫鈉晶體。2.如權利要求1所述的方法，a)其中步驟a)通過將水溶液加熱到40-80℃的溫度來完成，或者b)其中步驟c)接著是冷卻溶液到低于10℃的溫度，或者c)其中步驟b)接著是用拉奎尼莫鈉晶種加入濃縮溶液，或者a)，b)和c)的任何組合。3.如權利要求1所述的方法，其中濃縮溶液包含1-4毫升水/克拉奎尼莫鈉。4.如權利要求1所述的方法，其中濃縮溶液包含1-2毫升水/克拉奎尼莫鈉。5.如權利要求1所述的方法，其中的反溶劑是以下的一種溶劑或是多種溶劑的混合物：乙醇、異丙醇、丙酮。6.如權利要求5所述的方法，其中反溶劑是丙酮。7.如權利要求1所述的方法，其中的反溶劑的加入量是3-15毫升/克拉奎尼莫鈉。8.如權利要求1所述的方法，其中最終拉奎尼莫鈉晶體具有減少的極性雜質水平。9.如權利要求1所述的方法，其中最終拉奎尼莫鈉晶體具有減少的極性雜質水平，所述極性雜質，當用等度反相高效液相色譜測定時，使用ODS-3V柱和由pH為7.0的乙酸銨緩沖液(80％)和乙腈(20％)的混合物組成的流動相，具有大約5.52分鐘的保留時間。10.如權利要求1所述的方法，其中最終拉奎尼莫鈉晶體具有減少的極性雜質水平，所述極性雜質，當用等度反相高效液相色譜測定時，使用ODS-3V柱和由pH為7.0的乙酸銨緩沖液(80％)和乙腈(20％)的混合物組成的流動相，具有大約8.48分鐘的保留時間。11.如權利要求1所述的方法，其中最終拉奎尼莫鈉晶體具有減少的極性雜質水平，所述極性雜質，當用等度反相高效液相色譜測定時，使用ODS-3V柱和由pH為7.0的乙酸銨緩沖液(80％)和乙腈(20％)的混合物組成的流動相，具有大約12.19分鐘的保留時間。12.如權利要求1所述的方法，i)其中步驟a)被執行是通過：通過攪拌將一定量的拉奎尼莫鈉溶解在水中，加熱拉奎尼莫鈉混合物到50℃，每克拉奎尼莫鈉大約11mL水，直至固體完全溶解，通過濾紙過濾最終溶液，用水洗滌濾紙，并且合并洗滌液和濾液以形成水溶液；ii)其中步驟b)被執行是通過：在35-38mbar真空下，通過蒸發濃縮步驟a)的水溶液以形成具有每克拉奎尼莫鈉大約2.4mL水的濃縮溶液；iii)其中步驟c)被執行是通過：允許步驟b)的濃縮溶液平衡到大氣壓力，加熱所述濃縮溶液到50℃，在2小時內加入拉奎尼莫鈉量的大約6.3倍量的丙酮到所述濃縮溶液中，冷卻最終混合物到2℃并攪拌12小時以產生拉奎尼莫鈉晶體；iv)其中步驟d)被執行是通過：通過過濾分離步驟c)的拉奎尼莫鈉晶體，用丙酮洗滌最終過濾后的拉奎尼莫鈉晶體兩次，并在35-40℃下，在真空下，干燥到所述拉奎尼莫鈉晶體恒重。13.如權利要求1所述的方法，i)其中步驟a)被執行是通過：通過攪拌將一定量的拉奎尼莫鈉溶解在水中，加熱拉奎尼莫鈉混合物到60℃，每克拉奎尼莫鈉大約11mL水，直至固體完全溶解，通過濾紙過濾最終溶液，用水洗滌濾紙，并合并洗滌液和濾液以形成水溶液；ii)其中步驟b)被執行是通過：在37-38mbar真空下，通過蒸發濃縮步驟a)的水溶液以形成具有每克拉奎尼莫鈉大約2.1mL水的濃縮溶液；iii)其中步驟c)被執行是通過：允許步驟b)的濃縮溶液平衡到大氣壓力，加熱所述濃縮溶液到50℃，攪拌所述濃縮溶液25分鐘，在2小時內加入拉奎尼莫鈉量的大約6.3倍量的丙酮到所述濃縮溶液中，冷卻最終混合物到2℃并攪拌12小時以產生拉奎尼莫鈉晶體；iv)其中步驟d)被執行是通過：通過過濾分離步驟c)的拉奎尼莫鈉晶體，用丙酮洗滌過濾后的拉奎尼莫鈉晶體兩次，并且在35-40℃下，在真空下，干燥到所述拉奎尼莫鈉晶體恒重。14.如權利要求1所述的方法，i)其中步驟a)被執行是通過：通過攪拌將一定量的拉奎尼莫鈉溶解在水中，加熱拉奎尼莫鈉混合物到60℃，每克拉奎尼莫鈉大約10mL水，直至固體完全溶解，通過濾紙過濾最終溶液，用水洗滌濾紙，并合并洗滌液和濾液以形成水溶液；ii)其中步驟b)被執行是通過：在20-25mbar真空下，通過蒸發濃縮步驟a)的水溶液以形成具有拉奎尼莫鈉量的大約2.4倍的殘留物重量的濃縮溶液；iii)其中步驟c)被執行是通過：轉移步驟b)的濃縮溶液到預先被加熱到50℃的容器中，向所述被轉移的批次播種拉奎尼莫鈉并攪拌1小時，在2小時內加入拉奎尼莫鈉量的大約6.3倍量的丙酮到所述濃縮溶液中，冷卻最終混合物到2℃并攪拌12小時以產生拉奎尼莫鈉晶體；iv)其中步驟d)被執行是通過：通過過濾分離...

【專利技術屬性】
技術研發人員：安東·弗蘭克爾，愛多爾·古維奇，埃維特·拉克爾，
申請(專利權)人：泰華制藥工業有限公司，
類型：發明
國別省市：以色列,IL