一種煙酰胺類化合物、合成路線及其在制備抗過敏藥物中的應用制造技術

本發明專利技術公開了一種煙酰胺類化合物式（Ⅰ）、合成路線及其在制備抗過敏藥物中的應用，

A nicotinamide compound, synthetic route and its application in the preparation of antiallergic drugs

The invention discloses a nicotinamide type compound (I), a synthetic route and an application in the preparation of an antiallergic drug.

【技術實現步驟摘要】
一種煙酰胺類化合物、合成路線及其在制備抗過敏藥物中的應用
本專利技術涉及一種煙酰胺類化合物式（Ⅰ）、合成路線及其在制備抗過敏藥物中的應用。
技術介紹
H1受體表達于許多細胞類型中，包括內皮細胞、大多數平滑肌細胞、心肌、中樞神經系統（CNS）神經元和淋巴細胞。H1受體信號轉導引起平滑肌收縮（包括支氣管收縮）、血管舒張和增強的血管通透性、過敏及其它即發性過敏反應的特征。在中樞神經系統中，H1受體活化與不眠有關。其活化還與皮膚和粘膜組織中的瘙癢和傷害感受有關。多年來，H1受體拮抗劑的抗過敏及抗炎活性已被用于治療急性和慢性過敏病癥及其它組胺介導的病變，如發癢和蕁麻疹。目前批準使用的常見H1受體拮抗劑藥物包括：全身性藥劑，如苯海拉明、西替利嗪（Zyrtec）、非索芬那定（Allegra）、氯雷他定（Claritin）和地氯雷他定（Clarinex），以及局部藥劑，如奧洛他定（Patanol、Pataday、Patanase）、酮替芬、氮卓斯汀（Optivar，Astelin）和依匹斯汀（Elestat）。傳統的用途已包括：過敏性疾病和反應（如哮喘、鼻炎及其它慢性阻塞性肺病）、眼病（如過敏性結膜炎）、過敏性皮炎以及不同病因的瘙癢。
技術實現思路
本專利技術涉及一種煙酰胺類化合物式（Ⅰ）、合成路線及其在制備抗過敏藥物中的應用，其中，R1選自H、F或Cl，R2選自H或Cl，R3選自H或Cl。進一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其鹽或其溶劑化合物。進一步地，式（Ⅰ）的合成路線為。進一步地，所述的化合物式（Ⅰ）在制備抗組胺藥物中的應用。進一步地，所述的化合物式（Ⅰ）在制備抗過敏性疾病藥物中的應用。進一步地，所述的化合物式（Ⅰ）在制備抗哮喘藥物中的應用。更進一步地，所述過敏性疾病為瘙癢、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性皮炎或過敏性結膜炎。進一步地，一種組合物，包括權利要求1所述的化合物式（Ⅰ）及醫學上可接受的輔料。有益效果：1.本專利技術所述的煙酰胺類化合物式（Ⅰ）為全新的骨架類型的組胺受體拮抗劑，屬于首次公開，是一類活性較強的組胺受體拮抗劑，可以用于抗組胺藥物、抗過敏性疾病藥物深入研究與開發。2.實驗證明本專利技術所述的煙酰胺類化合物式（Ⅰ）可競爭性地與機體H1受體結合而阻斷組胺與H1受體的作用，從而抑制組胺發揮生物學效應，起到抗過敏的作用。抗組胺活性篩選實驗表明，該類化合物與陽性對照物地氯雷他定比較，具有較強的抗組胺活性，MTS法檢測本專利技術化合物對RAW264.7細胞增殖活性的影響表明毒副作用低。3.實驗證明本專利技術所述的煙酰胺類化合物式（Ⅰ）在組胺所致哮喘的豚鼠中平喘作用優于地氯雷他定組。4.本專利技術提供的制備方法具有反應條件溫和，原料豐富易得，操作及后處理簡單等特點。具體實施方式實施例1N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-(4-苯基噻唑基-5)-煙酰胺的合成1、N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲烯基]-(4-苯基噻唑基-5)-亞胺的合成將4-苯基噻唑基-5-伯胺(10mmol)和4-甲基哌嗪基-1-甲醛(11mmol)溶于40毫升甲醇中，攪拌2小時，體系可以不進一步處理，直接進行下一步還原反應。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.89(s,3H),2.25(t,4H),3.59(t,4H),7.46-7.49(m,3H),7.59(s,1H),8.22(m,2H),9.01(s,1H).LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:287[M+1].2、N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-(4-苯基噻唑基-5)-仲胺的合成將上一步的反應液中加入5毫升冰乙酸，降溫至0-5℃，然后加入1.2g硼氫化鈉，低溫下攪拌2小時，升至室溫繼續攪拌半小時，然后向體系中加入100ml水，攪拌1小時，過濾，得到2.1g黃色固體，即為N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-(4-苯基噻唑基-5)-仲胺，兩步產率共73%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.14(s,3H),2.32(s,8H),4.02(s,1H),4.34(s,1H),7.49-7.53(m,3H),7.84(m,2H),8.19(s,1H),9.59(s,1H).LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:289[M+1].3、N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-(4-苯基噻唑基-5)-煙酰胺的合成將N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-(4-苯基噻唑基-5)-仲胺(10mmol)溶于50ml二氯甲烷溶液，向其中加入10ml三乙胺，控制溫度低于10℃，向體系中滴加入煙酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完畢后恢復室溫，常溫攪拌10小時，然后用50ml5%的碳酸鈉水溶液洗滌反應體系，有機相用無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑后，得到的固體快速柱色譜分離，得到3.6g類白色N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-(4-苯基噻唑基-5)-煙酰胺固體，產率91.5%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.13(s,3H),2.31(s,8H),4.68(s,2H),7.41-7.45(m,4H),7.80(m,2H),8.07(dt,1H),8.72-8.75(m,2H),8.95(m,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:46.06,52.97,54.39,72.21,123.72,126.59,128.62,129.47,132,134.13,135.73,137.7,144.21,149.36,151.49,151.8,170.53.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:394[M+1].實施例2N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-(4-苯基噻唑基-5)-2-氟煙酰胺的合成將N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-(4-苯基噻唑基-5)-仲胺(10mmol)溶于40ml二氯甲烷溶液，向其中加入10ml三乙胺，控制溫度低于10℃，向體系中滴加入2-氟煙酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完畢后恢復室溫，常溫攪拌10小時，然后用50ml5%的碳酸鈉水溶液洗滌反應體系，有機相用無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑后，得到的固體快速柱色譜分離，得到3.7g淺黃色N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-(4-苯基噻唑基-5)-2-氟煙酰胺固體，產率90%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.16(s,3H),2.32(s,8H),4.67(s,2H),7.49-7.53(m,3H),7.71(t,1H),7.84(m,2H),8.60-8.64(m,2H),8.79(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:46.06,52.97,54.39,72.21,116.58,119.38,126.59,128.62,129.47,134.13,137.7,138.75,144.21,151.27,151.8,159.2,164.68.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:412[M+1].實施例3N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-N-(4-苯基噻唑基-5)-2-氯煙酰胺的合成將N-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-(4-苯基噻唑基-5)-仲胺(10mmol)溶于40ml二氯甲烷溶液，向其中加入10ml三乙胺，控制溫度低于10本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種煙酰胺類化合物式（Ⅰ）

【技術特征摘要】
1.一種煙酰胺類化合物式（Ⅰ）其中，R1選自H、F或Cl，R2選自H或Cl，R3選自H或Cl。2.一種煙酰胺類化合物式（Ⅰ）其中，R1選自H、F或Cl，R2選自H或Cl，R3選自H或Cl，其特征是，合成路線為是。3.如權利要求1所述的化合物式（Ⅰ）在制備抗組胺藥物中的的應用。4.如權利要求1所述...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉雙偉，
申請(專利權)人：劉雙偉，
類型：發明
國別省市：山東,37