二氫嘧啶衍生物的晶型、鹽和復合物及其在藥物中的應用制造技術

本發明專利技術涉及化合物二氫嘧啶衍生物的鹽及其在藥物中的應用，具體涉及3?((R)?4?(((R)?6?(2?溴?4?氟苯基)?5?(乙氧羰基)?2?(噻唑?2?基)?3,6?二氫嘧啶?4?基)甲基)嗎啉?2?基)丙酸或其互變異構體的檸檬酸復合物、酸加成鹽或晶型及其藥物組合物，進一步涉及所述檸檬酸復合物、酸加成鹽、晶型或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。

The crystalline, salt and complex of two pyrimidine derivatives and their application in drugs

The present invention relates to compounds of two hydrogen pyrimidine derivatives salts and their use in medicine, in particular to 3 ((R) 4 (((R) 6 (2 bromide 4 difluorophenyl) 5 (ethoxycarbonyl) 2 (2 thiazole base) 3,6 two 4 hydrogen pyrimidine base) methyl) propionic acid) 2 morpholine base or its tautomeric citric acid complex structure, acid addition salt or crystal form and pharmaceutical compositions, further relates to the compound, citric acid addition salt, crystal type or the drug composition for use in preparation of medicine, especially in preparation for the prevention, treatment, treatment or alleviation of hepatitis B virus (HBV) infection in drug use.

【技術實現步驟摘要】
二氫嘧啶衍生物的晶型、鹽和復合物及其在藥物中的應用
本專利技術屬于藥物領域，具體涉及化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)嗎啉-2-基)丙酸(I)或其互變異構體(Ia)的多種固體形式，如復合物、酸加成鹽、晶型及其藥物組合物，進一步涉及所述固體形式及其藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。
技術介紹
乙型肝炎病毒屬于肝病毒科。它可引起急性的和/或持續漸進的慢性病。乙型肝炎病毒還可引起病理形態中的許多其他的臨床表征——尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和肝細胞的癌變。另外，與丁型肝炎的共同感染在疾病的發展過程中會產生不利影響。被許可用于治療慢性肝炎的常規藥物是干擾素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干擾素只具有中等的活性，并具有較高的毒副反應；拉米夫定(lamivudine)雖然具有良好的活性，但其耐藥性在治療過程中增幅迅速，并在停止治療之后常常出現反彈效應，拉米夫定(3-TC)的IC50值為300nM(Science,299(2003),893-896)。Deres等報道了以Bay41-4109、Bay39-5493為代表的雜芳環取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復制的作用。Bay41-4109在臨床研究中表現出較好的藥物代謝參數(Science,299(2003),893-896)。對其作用機制的研究發現，雜芳環取代的二氫嘧啶類化合物通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩定的膨脹核衣殼，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。專利WO2014029193和CN201310373003.5公開了很多具有抑制HBV病毒復制作用的二氫嘧啶類化合物，其中如式(II)和式(IIa)所示的化合物，具有較好的活性。專利WO2015144093公開了如式(I)或(Ia)所示的化合物的制備方法，得到了光學純的立體異構體。該立體異構體(I)或(Ia)比消旋體化合物(II)或(IIa)具有更好的活性，并且其藥代動力學參數和肝微粒體穩定性也有明顯差異。在制備化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)嗎啉-2-基)丙酸(I)及其互變異構體(Ia)的過程中，發現該化合物為泡沫狀固體，流動性差，并且具有一定的引濕性，穩定性不理想，不利于貯存和稱量，給后期的制劑開發帶來諸多不便。藥物活性成分的不同鹽和固體形式可能具有不同的性質。不同鹽和固體形式在性質方面的改變可以提供改良配方，例如，易于合成或處理、提高溶出度或提高穩定性和保質期。由于不同鹽或固體形態所導致的性質改變也可以改進最終的劑型，例如，如果這種改變可以提高暴露量、生物利用度或者延長半衰期。藥物活性成分的不同鹽和固體形態還可以產生多晶或其他晶型，從而提供更多的機會來評估一個固體活性藥物成分的性質變化。
技術實現思路
為了尋找具有更好成藥性的固體形式，專利技術人通過大量的實驗研究得到式(I)所示化合物或其互變異構體(Ia)的復合物、多種鹽及其固體形式。發現產物的制備純度明顯提高，穩定性得到明顯改善，物理性狀更利于制劑。本專利技術還對式(I)所示化合物或其互變異構體(Ia)的復合物、多種鹽的晶型的制備、藥物代謝性質及理化性質等方面進行了研究，發現式(I)所示化合物或其互變異構體(Ia)的復合物、鹽的晶型還具有良好的水溶性、穩定性和藥代動力學等方面的性質。本專利技術提出了化合物3-((R)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)嗎啉-2-基)丙酸(I)或其互變異構體(Ia)的檸檬酸復合物、酸加成鹽及其游離堿晶型和包含它們的藥物組合物，并進一步提出了所述的復合物、酸加成鹽及晶型和所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。一方面，本專利技術提供了式(I)或式(Ia)所示化合物的檸檬酸復合物在一些實施方案中，本專利技術所述的檸檬酸復合物為檸檬酸復合物晶型I(A)，其中所述檸檬酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為7.21±0.2°、11.79±0.2°、14.13±0.2°、16.11±0.2°、18.67±0.2°和22.32±0.2°的衍射峰。在一些實施方案中，本專利技術所述的檸檬酸復合物為檸檬酸復合物晶型I(A)，其中所述檸檬酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為6.19±0.2°、7.21±0.2°、8.60±0.2°、11.79±0.2°、14.13±0.2°、16.11±0.2°、18.67±0.2°、19.61±0.2°、22.32±0.2°和25.20±0.2°的衍射峰。在一些實施方案中，本專利技術所述的檸檬酸復合物為檸檬酸復合物晶型I(A)，其中所述檸檬酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為6.19±0.2°、7.21±0.2°、8.60±0.2°、10.34±0.2°、11.28±0.2°、11.79±0.2°、12.76±0.2°、14.13±0.2°、14.44±0.2°、14.93±0.2°、15.49±0.2°、16.11±0.2°、17.27±0.2°、17.74±0.2°、18.67±0.2°、19.28±0.2°、19.61±0.2°、19.81±0.2°、20.19±0.2°、20.46±0.2°、20.75±0.2°、21.54±0.2°、22.32±0.2°、23.24±0.2°、23.53±0.2°、24.51±0.2°、24.82±0.2°、25.20±0.2°、25.50±0.2°、26.24±0.2°、27.09±0.2°、27.75±0.2°、28.30±0.2°、28.69±0.2°、29.36±0.2°、30.36±0.2°、30.72±0.2°、30.99±0.2°、31.37±0.2°、31.91±0.2°、32.31±0.2°、32.56±0.2°、33.04±0.2°、33.38±0.2°、33.83±0.2°、34.56±0.2°、35.21±0.2°、35.92±0.2°、36.46±0.2°、38.07±0.2°和38.65±0.2°的衍射峰。在一些實施方案中，本專利技術所述的檸檬酸復合物為檸檬酸復合物晶型I(A)，其中所述檸檬酸復合物晶型I(A)的差示掃描量熱圖包含152.95℃±3℃的吸熱峰。在一些實施方案中，本專利技術所述的檸檬酸復合物為檸檬酸復合物晶型I(A)，其中所述檸檬酸復合物晶型I(A)中的式(I)或式(Ia)所示化合物與檸檬酸的摩爾比為1:1-3:1。在一些實施方案中，本專利技術所述的檸檬酸復合物為檸檬酸復合物晶型I(A)，其中所述檸檬酸復合物晶型I(A)中的式(I)或式(Ia)所示化合物與檸檬酸的摩爾比為2:1。在一些實施方案中，本專利技術所述的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)或式(Ia)所示化合物的檸檬酸復合物，

【技術特征摘要】
2016.05.19 CN 20161033318041.式(I)或式(Ia)所示化合物的檸檬酸復合物，或其為檸檬酸復合物晶型I(A)，其特征在于所述檸檬酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為7.21±0.2°、11.79±0.2°、14.13±0.2°、16.11±0.2°、18.67±0.2°和22.32±0.2°的衍射峰。2.根據權利要求1所述的檸檬酸復合物，其為檸檬酸復合物晶型I(A)，其特征在于所述檸檬酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為6.19±0.2°、7.21±0.2°、8.60±0.2°、11.79±0.2°、14.13±0.2°、16.11±0.2°、18.67±0.2°、19.61±0.2°、22.32±0.2°和25.20±0.2°的衍射峰。3.根據權利要求1所述的檸檬酸復合物，其為檸檬酸復合物晶型I(A)，其特征在于所述檸檬酸復合物晶型I(A)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為6.19±0.2°、7.21±0.2°、8.60±0.2°、10.34±0.2°、11.28±0.2°、11.79±0.2°、12.76±0.2°、14.13±0.2°、14.44±0.2°、14.93±0.2°、15.49±0.2°、16.11±0.2°、17.27±0.2°、17.74±0.2°、18.67±0.2°、19.28±0.2°、19.61±0.2°、19.81±0.2°、20.19±0.2°、20.46±0.2°、20.75±0.2°、21.54±0.2°、22.32±0.2°、23.24±0.2°、23.53±0.2°、24.51±0.2°、24.82±0.2°、25.20±0.2°、25.50±0.2°、26.24±0.2°、27.09±0.2°、27.75±0.2°、28.30±0.2°、28.69±0.2°、29.36±0.2°、30.36±0.2°、30.72±0.2°、30.99±0.2°、31.37±0.2°、31.91±0.2°、32.31±0.2°、32.56±0.2°、33.04±0.2°、33.38±0.2°、33.83±0.2°、34.56±0.2°、35.21±0.2°、35.92±0.2°、36.46±0.2°、38.07±0.2°和38.65±0.2°的衍射峰；和/或其差示掃描量熱圖包含152.95℃±3℃的吸熱峰。4.根據權利要求1所述的檸檬酸復合物，其為檸檬酸復合物晶型I(A)，其特征在于檸檬酸復合物晶型I(A)中式(I)或式(Ia)所示化合物與檸檬酸的摩爾比為2:1。5.根據權利要求1所述的檸檬酸復合物，其為檸檬酸復合物晶型I(A)，其特征在于所述檸檬酸復合物晶型I(A)具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖；和/或基本上如圖2所示的差示掃描量熱圖。6.式(I)或式(Ia)所示化合物的藥學上可接受的酸加成鹽：(I)或(Ia)其中所述的酸加成鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，無機酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、高氯酸鹽、過硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽或偏磷酸鹽中的至少一種；有機酸鹽選自檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、丙酮酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、4-硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、丙炔酸鹽、2-丁炔酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乙烯基乙酸鹽、富馬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、己二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基乙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、異抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、L-天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸鹽、乙酰乙酸鹽、氯代苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、衣康酸鹽、樟腦磺酸鹽、左旋樟腦磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、氨基磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、環戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、丙烯酸鹽、環戊烷丙酸鹽、甘油磷酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、三甲基乙酸鹽、葡糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、肉桂酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、苯二甲酸鹽、戊二酸鹽、羥基馬來酸鹽、羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、異丁酸鹽、新戊酸鹽、苦味酸鹽、硬脂酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、酰化氨基酸鹽、海藻酸鹽、4-乙酰氨基苯磺酸鹽、葵酸鹽、膽酸鹽、辛酸鹽、壬酸鹽、環拉酸鹽、鹽酸半胱氨酸鹽、山梨酸鹽、鹽酸甘氨酸鹽、萘二磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、二鹽酸胱氨酸鹽、十一酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、苯基丁酸鹽、4-羥基丁酸鹽、聚乙烯硫酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽或戊酸鹽中的至少一種。7.根據權利要求6所述的酸加成鹽，其為甲磺酸鹽晶型I(B)，其特征在于所述甲磺酸鹽晶型I(B)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為11.74±0.2°、17.34±0.2°、18.33±0.2°、21.08±0.2°、23.92±0.2°和26.44±0.2°的衍射峰。8.根據權利要求6所述的酸加成鹽，其為甲磺酸鹽晶型I(B)，其特征在于所述甲磺酸鹽晶型I(B)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為9.03±0.2°、11.74±0.2°、14.11±0.2°、15.98±0.2°、17.34±0.2°、18.33±0.2°、19.80±0.2°、21.08±0.2°、23.92±0.2°和26.44±0.2°的衍射峰。9.根據權利要求6所述的酸加成鹽，其為甲磺酸鹽晶型I(B)，其特征在于所述甲磺酸鹽晶型I(B)的X射線粉末衍射圖包含2θ角為4.57±0.2°、9.03±0.2°、9.90±0.2°、11.74±0.2°、14.11±0.2°、14.71±0.2°、14.92±0.2°、15.98±0.2°、17.34±0.2°、18.03±0.2°、18.33±0.2°、19.80±0.2°、21.08±0.2°、21.38±0.2°、22.47±0.2°、23.51±0.2°、23.92±0.2°、24.81±0.2°、25.08±0.2°、25.77±0.2°、26.44±0.2°、26.61±0.2°、27.14±0.2°、28.37±0.2°、28.76±0.2°、29.17±0.2°、29.62±0.2°、30.52±0.2°、31.30±0.2°、31.79±0.2°、32.83±0.2°、33.03±0.2°、33.63±0.2°、34.10±0.2°、34.55±0.2°、35.05±0.2°、35.52±0.2°、36.17±0.2°、37.25±0.2°、37.56±0.2°、38.24±0.2°、38.84±0.2°和39.37±0.2°的衍射峰；和/或其差示掃描量熱圖包含125.91℃±3℃的吸熱峰。10.根據權利要求6所述的酸加成鹽，其為甲磺酸鹽晶型I(B)，其特征在于所述甲磺酸鹽晶型I(B)具有基本上如圖3所示的X射線粉末衍射圖；和/或...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉辛昌，任青云，張英俊，S·戈爾德曼，
申請(專利權)人：廣東東陽光藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東,44