依普利酮口服固體制劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種依普利酮口服固體制劑，其包含依普利酮?聚乙烯吡咯烷酮的復合物，其中，所述依普利酮?聚乙烯吡咯烷酮復合物是通過如下方式制備的：a將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇或丙酮中，加入依普利酮，加熱溶解，得到澄清的溶液；b將上述澄清的溶液采用流化床噴霧干燥一步制粒即得。此外，本發明專利技術還公開了該口服固體制劑的制備方法。本發明專利技術的依普利酮口服固體制劑，其溶出度為10分鐘大于90％。

Epleprone oral solid preparation and its preparation methods

The invention discloses a eplerenone oral solid preparation, comprising in compound, eplerenone polyvinylpyrrolidone wherein the Eplerenone polyvinylpyrrolidone compound is prepared by the following methods: a polyvinylpyrrolidone dissolved in ethanol or acetone, adding eplerenone, heated and dissolved, clarified solution; B solution of the clarification by fluidized bed spray drying granulation is. In addition, the invention also discloses the preparation method of the oral solid preparation. The dissolution rate of the epleplinone of the present invention is more than 90% in 10 minutes.

【技術實現步驟摘要】
依普利酮口服固體制劑及其制備方法
本專利技術屬于醫藥
，更具體的說，涉及一種依普利酮口服固體制劑及其制備方法。
技術介紹
依普利酮(Eplerenone)，化學名為(7α，11α，17α)-9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，γ-內酯，7-甲酯，其化學結構式如(1)所示：依普利酮是一種口服高選擇性醛固酮受體拮抗劑(SAB)，它可以阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的作用，通過競爭性抑制醛固酮與鹽皮質激素受體結合，拮抗醛固酮與上皮(如腎臟)和非上皮(如心臟、血管和腦)組織中的鹽皮質激素受體結合，在調節人體心血管系統功能時發揮著重要作用。因此依普利酮能有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等靶器官的損害，改善II型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用發生率與安慰劑相似，耐受良好。對于高血壓患者控制高血壓、預防與靶器官損害相關的心血管疾病、改善高血壓患者的預后等方同均具有重要意義。依普利酮分子不含電離結構，且在水中幾乎不溶，依普利酮生物藥劑學分類為BCSIII類。依普利酮具有難溶于水，低滲透性的特點。采用常規制劑工藝手段制得的固體制劑的口服生物利用度低，為提高依普利酮片劑的溶出度和生物利用度，CN1230179C和US20030215518A1公開了微粉化依普利酮藥物組合物、EP1527782A1公開了使用微粉化依普利酮制成片劑和膠囊。通過微粉化藥物的方法，雖然能在一定程度上提高其體外溶出度和體內生物利用度，但由于微粉化后物料的粉體特性會有較大的改變，對制劑工藝要求更高，生產成本和物料控制成本較高。US2003236236A1和CN101152187A公開了通過加入表面活性劑，包括聚山梨酷、聚氧乙烯脂肪酸醋、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆，來增加難溶性藥物的方法，雖然其溶出度和生物利用度獲得提高，但是相對于易被水濕潤的藥物，加入表面活性劑，不必要地降低了液體的表面張力，不利于水分透入和片劑崩解。
技術實現思路
針對上述現有技術的不足，本專利技術人研發了一種快速、高溶出度的依普利酮口服固體制劑，本專利技術可以大大提高活性成分(API)的溶解性，在制劑處方中不需要添加表面活性劑，同時API也不需要進行微粉化處理。本專利技術制劑在體外pH1.0-6.8的介質中10分鐘溶出度可達到90％以上。本專利技術的目的是提供一種快速、高溶出度的依普利酮口服固體制劑。本專利技術的另一個目的是提供上述口服固體制劑的制備方法。具體的說，在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供了一種高溶出度依普利酮口服固體制劑，其包含依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的高溶出度依普利酮口服固體制劑為普通片、分散片、膠囊、口腔崩解片、顆粒劑、或散劑，優選地為普通片，分散片或膠囊。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，其中，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物是通過如下方式制備的：a將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇或丙酮中，加入依普利酮，加熱溶解，得到澄清的溶液；b將上述的澄清溶液采用流化床噴霧干燥一步制粒即得。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法，步驟a中加熱的溫度為40-80℃，優選為50-70℃，更優選為50-60℃。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法，步驟a中聚乙烯吡咯烷酮與乙醇或丙酮的重量比為1∶30～1∶1，優選為1∶20～1∶2，更優選為1∶10～1∶3，依普利酮與乙醇或丙酮的重量比為1∶30～1∶1，優選為1∶25～1∶2，更優選為1∶20～1∶5；依普利酮與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶10～1∶0.1，優選為1∶5～1∶0.5，更優選為1∶3～1∶0.8。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法，步驟b中流化床噴霧干燥一步制粒為：設置流化床的風機頻率5～20Hz，進風溫度35～75℃，物料溫度控制25～70℃，霧化壓力0.1～0.3MPa，將依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液通過蠕動泵噴入流化床內，噴液速度1～10g/min，待該乙醇溶液噴完后，繼續流化狀態干燥0.5～4小時，即得依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，除了包含依普利酮復合物外，還可以包括下列輔料中的一種或兩種以上：選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，其中，所述的填充劑可選自乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、或磷酸氫鈣，優選為乳糖、微晶纖維素、或預膠化淀粉。所述填充劑的用量為10重量％～90重量％，優選為30重量％～60重量％，這里所述的重量百分比是指與所述口服固體制劑最終產品重量百分比。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，其中，所述的粘合劑可選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、或阿拉伯膠，優選為羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、或聚乙烯吡咯烷酮。所述粘合劑的用量為0.5～8重量％，優選為1～5重量％。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，其中，所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或交聯聚乙烯吡咯烷酮，優選為交聯羧甲基纖維素鈉、或低取代羥丙基纖維素。所述崩解劑的用量為2重量％～15重量％，優選為5重量％～10重量％。在本專利技術的實施方案中，本專利技術提供的依普利酮口服固體制劑，其中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酸鈉、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、硬脂酸、滑石粉，優選為硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酸鈉、二氧化硅。所述潤滑劑的用量為0.1～5重量％，優選為0.5～3重量％。另一方面，本專利技術提供了上述依普利酮口服固體制劑的制備方法，該方法包括：(1)將依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物與填充劑、崩解劑、或潤滑劑等混合，研磨過篩；(2)干燥，然后壓片，或填充膠囊。在本專利技術的一種實施方案中，本專利技術提供的一種依普利酮口服固體制劑為分散片或口腔崩解片，其中，組分和用量如下：組分和含量：其中，依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法：a.將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，加入依普利酮，加熱下攪拌至溶解；b.將步驟a的溶液采用流化床噴霧干燥一步制粒；所述分散片或口腔崩解片的制備方法包括：(1)將噴霧制粒得到的依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物固體分散體粉末與乳糖、微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉研磨，過40目篩混合，加入硬脂酸鎂混合均勻；(2)將混合后的粉末置于55℃烘箱中烘至干燥失重小于2％時，取出過40目篩，壓片，片子硬度5-10kg，片重約180mg。在本專利技術的一種實施方案中，本專利技術提供的一種依普利酮口服固體制劑為膠囊劑，其中，組分和用量如下：組分和用量：其中，依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法：a.將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，加入依普利酮，加熱下攪拌至溶解；b.將步驟a的溶液采用流化床噴霧干燥一步制粒；所述膠囊劑的制備方法包括：(1)將噴霧制粒得到的依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物固體分散體粉末與乳糖、微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化硅研磨，過4本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種依普利酮口服固體制劑，其包含依普利酮?聚乙烯吡咯烷酮復合物。

【技術特征摘要】
1.一種依普利酮口服固體制劑，其包含依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物。2.如權利要求1所述的口服固體制劑，其中，所述依普利酮口服固體制劑為普通片、分散片、膠囊、口腔崩解片、顆粒劑、或散劑，優選地為普通片、口腔崩解片、分散片或膠囊。3.如權利要求1或2所述的口服固體制劑，其中，所述的依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物是通過如下方式制備的：a將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇或丙酮中，加入依普利酮，加熱溶解，得到澄清的溶液；b將上述的澄清溶液采用流化床噴霧干燥一步制粒即得。4.如權利要求3所述的口服固體制劑，其中，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法，步驟a中加熱的溫度為40-80℃，優選為50-70℃，更優選為50-60℃。5.如權利要求3所述的口服固體制劑，其中，所述依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮復合物的制備方法，步驟a中聚乙烯吡咯烷酮與乙醇或丙酮的重量比為1∶30～1∶1，優選為1∶20～1∶2，更優選為1∶10～1∶3，依普利酮與乙醇或丙酮的重量比為1∶30～1∶1，優選為1∶25～1∶2，更優選為1∶20～1∶5；依普利酮與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶10～1∶0.1，優選為1∶5～1∶0.5，更優選為1∶3～1∶0.8。6.如權利要求3所述的口服固體制劑，其中，所述依普利酮復合物的制備方法，步驟b中流化床噴霧干燥一步制粒為：設置流化床的風機頻率5～20Hz，進風溫度35～75℃，物料溫度控制25～70℃，霧化壓力0.1～0.3MPa，將依普利酮-聚乙烯吡咯烷酮的乙醇或丙酮溶液通過蠕動泵噴入流化床內，噴液速度1～10g/min，待該乙醇或丙酮溶液噴完后，繼續流化狀態干燥0.5～4小...

【專利技術屬性】
技術研發人員：許永翔，
申請(專利權)人：南京卡文迪許生物工程技術有限公司，許永翔，
類型：發明
國別省市：江蘇,32