一種異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元共晶及其制備方法技術

一種異煙肼、富馬酸與吡嗪酰胺的三元藥物共晶及其制備方法，本發明專利技術涉及藥物共晶領域。該三元藥物共晶的組成為[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，由一個異煙肼分子、一個吡嗪酰胺分子，兩個富馬酸分子通過氫鍵結合在一起形成基本結構單元，該三元藥物共晶為單斜晶系。以異煙肼、吡嗪酰胺和富馬酸為原料，分別采用降溫法和溶劑揮發法制備此三元藥物共晶。本發明專利技術所述的三元藥物共晶比異煙肼和吡嗪酰胺物理混合物具有更好的溶解性。由于該藥物共晶結構中不存在任何結晶的溶劑分子，因此室溫條件下放置二年仍能保持其晶體的骨架結構，無任何變質現象。

Three yuan a isoniazid, pyrazinamide and fumaric acid eutectic and preparation method thereof

Three yuan a drug isoniazid, pyrazinamide and fumaric acid eutectic and a preparation method thereof. The invention relates to the field of Pharmaceutical Co crystal. The composition of the three yuan Pharmaceutical Co crystal was [C6H7N3O - 2 (C4H4O4) - C5H5N3O], a molecule, a molecule of isoniazid pyrazinamide, two fumarate molecules together to form the basic unit structure by hydrogen bonding, the three yuan of drugs to monoclinic eutectic. With isoniazid, pyrazinamide and fumaric acid as raw materials were prepared by the three yuan Pharmaceutical Co crystal cooling method and solvent evaporation method. The solubility of three yuan of the medicine of the invention of the eutectic is better than that of the physical mixture of isoniazid and pyrazinamide. Because there is no crystallized solvent molecule in the eutectic structure of the drug, it can still keep its crystal skeleton structure at room temperature for two years without any deterioration.

【技術實現步驟摘要】
一種異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元共晶及其制備方法
本專利技術涉及藥物共晶領域，具體涉及一種異煙肼、富馬酸與吡嗪酰胺的三元藥物共晶及其制備方法。
技術介紹
藥物共晶是根據晶體工程學原理，將藥物活性成分與生理可接受的共晶前驅體，以氫鍵等非共價鍵形式按一定化學計量比結合在同一晶格中所形成的共晶體。藥物共晶作為一類新型的藥物實體，其獨特的開發優勢和潛在的商業價值引起國際學術界和產業界廣泛關注。自2013年美國食品及藥品管理局頒布藥物共晶分類指導原則以來，已有多種共晶藥物上市。異煙肼(isoniazide,INH)和吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)是兩種一線抗結核藥物，適用于各種類型的結核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結核。異煙肼和吡嗪酰胺均為無色結晶或白色結晶性粉末。異煙肼遇光漸變質，在水中易溶解，在醇中微溶。吡嗪酰胺的溶解性比異煙肼差，在水中略溶，在醇中極微溶解。富馬酸(fumaricacid,FA),又名延胡索酸、反丁烯二酸等，是一種藥用輔料，無毒可食用，具有水果酸味，被廣泛應用于藥品中。結核病是一類嚴重威脅人類健康的傳染性疾病。在結核病治療過程中，藥物單用易產生耐藥性，聯合用藥可延緩耐藥性產生。異煙肼與吡嗪酰胺之間無交叉耐藥性，在臨床上聯用或作為復方制劑的組分用以治療結核病。將異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸共結晶，組成含有兩種藥物活性成分和一種共晶形成物的三元共晶，可改善藥物的理化性質。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元藥物共晶(以下簡稱三元藥物共晶)及其制備方法，并對其結構進行表征，對其溶解性進行測試。通過制備藥物共晶改善異煙肼和吡嗪酰胺的理化性質。本專利技術三元藥物共晶的結構式為[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]。一個異煙肼分子、一個吡嗪酰胺分子，兩個富馬酸分子通過氫鍵結合在一起形成基本結構單元，該三元藥物共晶為單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數為：a=3.725?、b=13.454?、c=21.555?，α=90.0000(10)°，β=γ=90°。其PXRD特征衍射峰出現在15.507°±0.2、18.055°±0.2、21.099°±0.2、26.996°±0.2、27.323°±0.2、27.649°±0.2、36.564°±0.2處。或者其PXRD特征衍射峰出現在15.507°±0.1、18.055°±0.1、21.099°±0.1、26.996°±0.1、27.323°±0.1、27.649°±0.1、36.564°±0.1處。或者其PXRD特征衍射峰出現在15.507°、18.055°、21.099°、26.996°、27.323°、27.649°、36.564°處。本專利技術三元藥物共晶的制備方法按以下步驟實現：將吡嗪酰胺原料藥、異煙肼原料藥、富馬酸混合，與乙醇溶液混合，攪拌后過濾，濾液靜置有固相物析出，收集固相物得到異煙肼-富馬酸-吡嗪酰胺三元藥物共晶。進一步地，本專利技術三元藥物共晶的制備方法按以下步驟實現：按摩爾比為1:1:2將吡嗪酰胺原料藥、異煙肼原料藥、富馬酸混合，加入到60℃的乙醇溶液中，攪拌1~2h后趁熱過濾，濾液靜置冷卻到室溫后有固相物析出，得到三元藥物共晶。本專利技術三元藥物共晶的制備方法按以下步驟實現：按摩爾比為1:1:2將吡嗪酰胺原料藥、異煙肼原料藥、富馬酸置于燒瓶中，加入乙醇使混合粉末完全溶解，攪拌1~2h后過濾，將濾液放置3~7天后收集固相物，得到三元藥物共晶。本專利技術涉及三元藥物共晶的制備方法，選用原料藥異煙肼、吡嗪酰胺作為藥物活性組分，藥用輔料富馬酸作為藥物前驅體。采用降溫法和溶劑揮發法制備高純度的共晶，并對共晶樣品進行了單晶結構分析，TG、DSC、PXRD等相關表征及溶解度和溶出速率的測定。結果表明，該三元藥物共晶的結構式為[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，共晶粉末均擁有很高的純度及結晶度，并且該三元藥物共晶具有較大的溶解度和溶出速率。本專利技術采用降溫法和溶劑揮發法制備了三元藥物共晶。該三元藥物共晶所用制備方法工藝簡單，產量及純度較高，成本低廉,適用于大規模生產。附圖說明圖1為本專利技術三元藥物共晶的分子結構圖。圖2為本專利技術三元藥物共晶的氫鍵連接方式圖。圖3為本專利技術三元藥物共晶的晶胞堆積圖。圖4為原料藥異煙肼、原料藥吡嗪酰胺、富馬酸與實施例一得到的三元藥物共晶的PXRD譜圖對比。圖5為軟件模擬XRD譜圖與實施例一得到的三元藥物共晶的PXRD譜圖對比。圖6為實施例得到的三元藥物共晶化合物的TG-DSC曲線。圖7為三元藥物共晶與異煙肼原料藥、吡嗪酰胺原料藥在pH6.8、4.0、1.2三種緩沖液中的平衡溶解度的比較。具體實施方式具體實施方式一：本實施方式三元藥物共晶的結構式為[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，是由一個異煙肼分子、一個吡嗪酰胺分子與兩個富馬酸分子通過氫鍵結合在一起形成基本結構單元，該三元藥物共晶為單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數為：a=3.725?、b=13.454?、c=21.555?，α=90.0000(10)°，β=γ=90°。其PXRD特征衍射峰出現在15.507°、18.055°、21.099°、26.996°、27.323°、27.649°、36.564°處。本實施方式所述的三元藥物共晶由一個吡嗪酰胺分子、一個異煙肼分子和兩個富馬酸分子通過氫鍵結合在一起形成的晶體學不對稱單元。如圖1所示，吡嗪酰胺分子中的吡嗪環N3與富馬酸分子A中一端的羧基氫形成單一氫鍵，富馬酸分子A另一端的羧基氫與異煙肼分子中的吡嗪環N6形成單一氫鍵，異煙肼分子中的酰肼基團的N5、N4與富馬酸分子B中一端的羧基相連形成氫鍵二聚體。富馬酸分子A中兩個羧基鍵長分別為0.96(5)和0.91(7)?，富馬酸分子B中兩個羥基鍵長分別為0.86(7)和0.87(6)?,表明兩個富馬酸分子的羧基均未脫氫。具體實施方式二：本實施方式三元藥物共晶的制備方法按以下步驟實施：按摩爾比為1:1:2將吡嗪酰胺原料藥、異煙肼原料藥與富馬酸混合，加入到60℃的乙醇溶液中，攪拌1~2h后趁熱過濾，濾液靜置冷卻到室溫后有固相物析出，得到三元藥物共晶。具體實施方式三：本實施方式與具體實施方式二不同的是體系中混合粉末與乙醇的固液比為1g:(20~25)mL。其它步驟及參數與具體實施方式二相同。具體實施方式四：本實施方式三元藥物共晶的制備方法按以下步驟實施：按摩爾比為1:1:2將吡嗪酰胺原料藥、異煙肼原料藥、富馬酸置于燒杯中，向混合粉末中加入乙醇，攪拌1~2h后過濾，將濾液放置3~7天后收集固相物，得到三元藥物共晶。本實施方式與具體實施方式二制備了一種具有良好化學穩定性、高純度、高產率的異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元藥物共晶，通過將吡嗪酰胺、異煙肼與富馬酸共結晶的形式，改善了溶解性質，為此類藥物共晶的應用提供了重要的科學依據。具體實施方式五：本實施方式與具體實施方式四不同的是將反應體系放置4天后收集固相物。其它步驟及參數與具體實施方式四相同。具體實施方式六：本實施方式與具體實施方式四不同的是體系中混合粉末與乙醇的固液比為1g:(40~60)mL。其它步驟及參數與具體實施方式四相同。實施例一：本實施例三元藥物共晶的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元藥物共晶，其特征在于PXRD特征衍射峰出現在15.507°±0.2、18.055°±0.2、21.099°±0.2、26.996°±0.2、27.323°±0.2、27.649°±0.2、36.564°±0.2處。

【技術特征摘要】
1.一種異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元藥物共晶，其特征在于PXRD特征衍射峰出現在15.507°±0.2、18.055°±0.2、21.099°±0.2、26.996°±0.2、27.323°±0.2、27.649°±0.2、36.564°±0.2處。2.如權利要求1所述的異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元共晶，其特征在于該三元共晶的結構式為[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，一個異煙肼分子、一個吡嗪酰胺分子，兩個富馬酸分子通過氫鍵結合在一起形成基本結構單元。3.如權利要求1所述的異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元共晶，其特征在于該異煙肼-富馬酸-吡嗪酰胺三元藥物共晶為單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數為：a=3.725?、b=13.454?、c=21.555?，α=90.0000(10)°，β=γ=90°。4.如權利要求1所述的異煙肼、吡嗪酰胺與富馬酸的三元共晶的制備方法，其特征在于這種共晶的制備方法按以下步驟實現：將吡嗪酰胺原料藥、異煙肼原料藥、富馬酸混合，與乙醇溶液混合，攪拌后過濾，濾液靜置有固相物析出，收集固相物得到異煙肼-富...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李延團，劉方，吳志勇，焉翠蔚，
申請(專利權)人：中國海洋大學，
類型：發明
國別省市：山東,37