苯并?γ?吡喃酮衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用制造技術

本發明專利技術屬于藥學研究領域，具體的公開了苯并?γ?吡喃酮衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用，具體結構為

【技術實現步驟摘要】
苯并-γ-吡喃酮衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用
本專利技術涉及一種苯并-γ-吡喃酮衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用，尤其是作為一種BMP-2上調活性藥物在制備骨質疏松藥物中的用途。
技術介紹
骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種系統性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細結構破壞，表現為骨的脆性增加，因而骨折的危險性大為增加，即使是輕微的創傷或無外傷的情況下也容易發生骨折。骨質疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發生之前，通常無特殊臨床表現。該病女性多于男性，常見于絕經后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加，骨質疏松癥發病率處于上升趨勢，在我國乃至全球都是一個值得關注的健康問題。防治骨質疏松是抗衰老，延長壽命，保證人民的生活質量的一個十分迫切的研究課題。骨形態發生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）是1965年由Urist首次從成人骨組織中提取到的一種活性蛋白質，除了BMP-1（730個氨基酸組成的富含半胱氨酸的前膠原C蛋白酶）外，均屬于轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor，TGF-β）超基因家族。目前體內外實驗均證實，BMP具有誘導成骨的作用，在胚胎發育過程和骨代謝過程中也起重要作用。基于BMP的安全性和高效誘導成骨活性被越來越多的實驗證實，在一些國家（如澳大利亞、歐洲、美國等）已進入大規模臨床試驗階段。BMP-2，是一類調節骨組織發育的生長因子，是目前研究最為廣泛、誘導成骨活性最強的BMP之一，其天然BMP-2的主要以二聚體形式存在。具有誘導未分化的間充質干細胞向成軟骨細胞和成骨細胞定向分化與增殖的能力，能促進新骨形成。研究認為，在骨形成早期，BMP-2不僅可使未分化間質細胞向骨形成中心募集，并分化為骨系細胞，而且可使成纖維細胞、成肌細胞及骨髓的基細胞逆轉分化為骨系細胞。對于成骨細胞，BMP-2則可使之維持其特有細胞表型，并誘導成骨細胞標志物的增高，促進細胞外基質鈣化；在骨形成后期，BMP-2還作為一種破骨細胞分化因子與其它支持破骨細胞分化因子直接或間接刺激破骨細胞分化，參與骨的重建。BMP-2對骨質疏松的治療具有重要意義，但是使用重組人BMP-2蛋白將給患者帶來沉重的經濟負擔。因此，促進BMP-2上調藥物在骨質疏松藥物研發中具有重要地位。苯并-γ-吡喃酮的衍生物廣泛存在于植物中，大部分對人體無毒性或者毒性低，CAS號為3845-11-2的化合物及其衍生物進行了一系列的活性研究，如抗凝血活性、抗疼痛活性、單胺氧化酶抑制活性等方面的研究，未發現在骨質疏松方面的研發，更未發現在BMP-2上調活性方面的研究。
技術實現思路
本專利技術的目的之一在于提供一種苯并-γ-吡喃酮衍生物式（Ⅰ）及其在骨質疏松藥物中的應用，尤其是作為一種BMP-2上調活性藥物在制備骨質疏松藥物中的用途。其中，R1選自H、CH3、CH3O或OH；R2選自H、Cl、CH3O或OH；R3選自。＊表示成鍵位置。具體結構及編號見下表：進一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其鹽或其溶劑化合物。本專利技術的另一目的在于提供一種苯并-γ-吡喃酮衍生物式（Ⅰ）的合成路線：。合成過程中用到了酰氯和胺的縮合以及后來的Suzuki偶聯反應。本專利技術合成的化合物多具有很好的化學活性，例如R1基團中含有的羥基基團、R2基團中含有的氯代基團以及羥基基團、R3基團中的羧基基團以及羥基基團，這些都是很好的化學活性基團，使得這些化合物具有很好的可拓展性，也為它們的藥理活性提供了很好的活性基團。在縮合反應過程中所用溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、石油醚、乙醚、甲苯等惰性的極性或者非極性溶劑，優選乙腈和四氫呋喃；反應溫度從25℃-50℃皆可，優選40-50℃。本專利技術從經濟效益出發，對反應條件和反應路線進行了優化，無論是溶劑的用量、反應物的種類及用量、還是反應溫度的選擇都進行了條件優化，所得的反應路線和條件是我們挑選的路線中具有原子經濟性和環保性的路線。本專利技術的另一目的在于提供一種苯并-γ-吡喃酮衍生物式（Ⅰ）在骨質疏松藥物中的應用。本專利技術的另一目的在于提供一種骨質疏松藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1所述的式（Ⅰ）及藥學上可接受的輔料。進一步地，所述的組合物，所述的式（Ⅰ）作為唯一活性成分。進一步地，所述的組合物，還包括一種或多種其它活性成分，如：二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶、雌激素、礦物質、維生素或凝血藥，或它們的組合。進一步地，所述維生素、礦物質或凝血藥選自維生素C、維生素A、鈣、鎂、維生素K、維生素D、維生素B1、B2、B6或其他維生素樣化合物或上述物質的組合。顯然，根據本專利技術的上述內容，按照本領域的普通技術知識和手段，在不脫離本專利技術上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。具體實施方式實施例1N-[4-(呋喃-2-基)環己基]-6,7-二羥基-4-氧-4H-苯并呋喃-2-甲酰胺的合成1、N-(4-溴環己基)-6,7-二羥基-4-氧-4H-苯并呋喃-2-甲酰胺的合成在氮氣氣氛下向6,7-二羥基-4-氧-4H-苯并呋喃-2-甲酰氯(10mmol)和4-溴環己胺(11mmol)在乙腈(40mL)中的混合物中加入羥基磷灰石-Cu2O(0.1g)。將反應混合物在50℃下再攪拌適當的時間。通過TLC監測反應進程。反應完成后，將反應混合物冷卻至室溫并冷卻。殘余物用水洗滌，然后用乙酸乙酯（3×10mL）洗滌。在減壓下除去溶劑后得到產物，然后用石油醚打漿精制，得3.4g亮黃色的N-(4-溴環己基)-6,7-二羥基-4-氧-4H-苯并呋喃-2-甲酰胺粉末，產率89%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.79-1.87(m,2H),2.03-2.10(m,4H),2.35-2.43(m,2H),4.27(m,2H),5.04(m,1H),5.40(s,1H),6.30(d,2H),6.63(s,1H),6.85(s,1H).LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:382[M+1]。2、N-[4-(呋喃-2-基)環己基]-6,7-二羥基-4-氧-4H-苯并呋喃-2-甲酰胺的合成將N-(4-溴環己基)-6,7-二羥基-4-氧-4H-苯并呋喃-2-甲酰胺（10mmol）溶于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，體系鼓氮氣20min，排空體系中的空氣，然后加入四三苯基膦鈀，升溫至60℃，繼續攪拌半小時，向其中加入2-呋喃硼酸(12mmol)，再加入10ml碳酸鈉(1g)水溶液，升溫至90℃，攪拌5小時，整個過程保持通入氮氣，然后降溫，減壓蒸除溶劑，固體快速通過色譜柱，得到3.5g類白色固體，即為N-[4-(呋喃-2-基)環己基]-6,7-二羥基-4-氧-4H-苯并呋喃-2-甲酰胺，產率95%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58(m,2H),1.84(m,2H),2.19(m,2H),2.38(m,2H),3.12(m,1H),4.73(d,2H),4.95(m,1H),5.94(dd,1H),6.23-6.29(m,2H),6.70(s,2H),6.86(s,1H),7.27(dd,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:27.01,29.4,4本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種苯并?γ?吡喃酮衍生物其結構式為式（Ⅰ）

【技術特征摘要】
1.一種苯并-γ-吡喃酮衍生物其結構式為式（Ⅰ）其中，R1選自H、CH3、CH3O或OH；R2選自H、Cl、CH3O或OH；R3選自。2.如權利要求1所述的式（Ⅰ）的合成路線為。3.如權利要求1所述的式（Ⅰ）在骨質疏松藥物中的應用。4.一種骨質疏松藥物組合物，其特征在于，包括權利...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉雙偉，
申請(專利權)人：劉雙偉，
類型：發明
國別省市：山東,37