本發明專利技術公開了一種抗炎藥含硼小分子4?(1?羥基?1,3?二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯?5?基氧基)苯氰(化合物I)的制備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑中，以化合物II為起始物料，在強堿存在下與硼酸酯反應生成硼酸中間體，不經分離，繼續進行環合反應，“一鍋法”制備化合物I。本路線采用“一鍋法”制得化合物I，避免了繁瑣的保護脫保護步驟，操作簡便、環境友好、有明顯成本優勢，適用于工業化大規模生產。
4 (1 1,3 two hydroxy benzene hydrogenation and [c][1,2] oxygen impurity boron metalloles 5 based oxygen radical) process for preparation of benzyl cyanide
The invention discloses an anti-inflammatory drug boron containing small molecule 4 (1 1,3 two hydroxy benzene hydrogenation and [c][1,2] oxygen impurity boron metalloles 5 based oxygen radical) benzonitrile (compound I) preparation method, which comprises the following steps: in organic solvents containing compound II the starting material in the presence of a strong alkali reaction of boric acid and boric acid ester intermediates, without separation, to continue the cyclization reaction, one pot method for preparation of compound I. This route uses the one pot process to prepare compound I, avoiding the complicated protection and deprotection steps. It is simple, environmentally friendly, and has obvious cost advantages, and is suitable for large-scale industrial production.
【技術實現步驟摘要】
4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-5-基氧基)苯氰的制備方法
本專利技術涉及一種抗炎藥含硼小分子4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-5-基氧基)苯氰的制備方法。
技術介紹
不規則的炎癥為廣泛的人體疾病的主要因素。患有變性病癥的人通常在其血液中展示出過量水平的促炎調節劑。一類這樣的促炎調節劑為細胞因子。直接因炎性細胞因子導致的常見醫學問題的非限制性實例包括：關節炎，其中炎性細胞因子可以導致滑膜中的損害并且破壞關節軟骨和骨；腎衰竭，其中炎性細胞因子限制循環和損害腎單位；包括：狼瘡，其中炎性細胞因子加劇免疫復合物沉積和損害；哮喘，其中炎性細胞因子阻塞氣道；假屑病，其中炎性細胞因子誘導皮炎；膜腺炎，其中炎性細胞因子誘導膜腺細胞損傷；過敏癥，其中炎性細胞因子誘導血管通透性和充血；纖維化，其中炎性細胞因子攻擊受創傷的組織；手術并發癥，其中炎性細胞因子阻止愈合；貧血，其中炎性細胞因子攻擊紅細胞生成素產生；纖維肌痛，其中炎性細胞因子在纖維肌痛患者中升高。與慢性炎癥相關的其他疾病包括：癌癥；心臟病發作，其中慢性炎癥促成冠狀動脈粥樣硬化；阿爾茨海默病，其中慢性炎癥破壞腦細胞；充血性心力衰竭，其中慢性炎癥導致心肌萎縮；中風，其中慢性炎癥促進血栓一栓塞情況；主動脈瓣狹窄，其中慢性炎癥損害血栓。動脈硬化，骨質疏松癥，帕金森病，感染，炎癥性腸病，包括克羅恩病和潰病性結腸炎以及多發性硬化(典型自身免疫炎癥一相關疾病)也涉及炎癥。在晚期階段中的某些疾病可以威脅生命。炎性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰病性結腸炎(UC)，它們兩者均為在世界上許多地區發生頻率增加的特發性慢性疾病。在美國，每年有超過600，000人受到侵害。IBD可以涉及小腸，大腸或它們兩者。CD可以涉及胃腸道的任何部分，但最頻繁地涉及小腸和結腸。它忽略了直腸或導致直腸周圍引流的炎癥或感染。UC通常導致通常在直腸開始的大腸下部中的潰病。癥狀可變，但可以包括腹瀉，發熱和疼痛。具有延長的UC的患者發生結腸癌的風險增加。目前沒有令人滿意的治療，因為IBD的原因仍然不清楚，不過，己經提出了感染和免疫學機制。因此，需要治療上述炎癥相關疾病的新手段。本專利技術的含硼小分子4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-5-基氧基)苯氰具有治療或預防人或動物與炎癥相關的疾病的效果。世界專利WO2007095638(同族中國專利CN101420854)，美國專利US8039451保護了化合物I，并報道了制備方法。方法1：該方法使用2-溴-5-羥基苯甲醛為原料；采用了保護脫保護策略，即芐醇羥基使用氯甲基甲基醚(MOM-Cl)保護，引入硼基團后后脫除保護。另外，氯甲基甲基醚為劇毒試劑，有刺激性臭味，易揮發，具有催淚性，條件苛刻，不環保，不利于放大生產中的勞動保護。方法2：該方法使用2-溴-5-羥基苯甲醛為原料，使用乙二醇進行保護醛基，在引入硼的反應中使用了金屬鈀催化劑以及聯硼酸頻那醇酯。該路線也采用了保護脫保護的策略，工藝復雜。鈀催化劑和聯硼酸頻那醇酯價格都很高，導致該原料成本和生產成本均高。因此開發一種不需要保護脫保護，避免使用不環保和昂貴試劑的路線十分必要。
技術實現思路
本專利技術公開了一種式I化合物的制備方法，其包括如下步驟：(1)在有機溶劑中，以化合物II為起始物料，在強堿存在下與硼酸酯反應生成硼酸中間體(化合物III)；(2)不經分離，繼續進行環合反應，“一鍋法”得到化合物I。其中，X為氯、溴或碘，優選為溴。所述的有機溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯等中的一種或多種，其中優選：四氫呋喃或甲基四氫呋喃。所述化合物II與有機溶劑的重量比1：5～1：50，優選1：25。所述的硼酸酯選自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三乙丙酯、硼酸三丁酯等中的一種，優選為硼酸三異丙酯或硼酸三丁酯。所述的硼酸酯與化合物II的摩爾比為0.8：1～3：1，優選為1：1～1.5：1。步驟(1)的反應溫度優選為-78℃～-10℃，反應時間優選為0.5h～5h。所述強堿為含鋰強堿或者含鋰強堿與其他堿的組合；所述含鋰強堿選自丁基鋰、二異丙基氨基鋰(LDA)、六甲基硅基鋰、雙三甲基硅基胺基鋰(HMDSLi)中的一種或多種；所述含鋰強堿優選為丁基鋰；所述丁基鋰選自正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；所述其他堿為能使芐醇羥基去質子的堿，選自堿金屬、氫化物、醇鈉、醇鉀以及氫氧化物等堿性物質中的一種或多種。堿金屬是指金屬鈉或金屬鉀；氫化物指NaH或KH；醇鈉是指甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉；醇鉀指甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀；氫氧化物是指氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等。步驟(1)中，化合物I的鹵素需要至少一分子(一當量)丁基鋰拔除，然后與硼酸酯反應生成相應的硼酸。但是，由于芐位醇羥基未經保護，因此醇羥基去質子還會消耗1分子(或者1當量)丁基鋰。由于丁基鋰較貴，芐位醇羥基醇羥基去質子可以采用其他堿代替。因此，步驟(1)中，若所述強堿為丁基鋰與其他堿的組合，則需要至少1當量丁基鋰。若所述強堿為單獨使用丁基鋰，則需要至少2當量的丁基鋰可以取得比較好的效果。最終強堿的當量取決于有機溶劑中水分的含量，因為有機溶劑中所含的水分會消耗強堿。如果需要的話，芐醇羥基去質子可以采用加入與水共沸的溶劑，如甲苯等，通過共沸帶水操作，除去有機溶劑中的水分以及羥基在堿性條件下去質子生成的水，使得去質子更充分。這樣也可以減少強堿的使用量至1當量左右，保障后續反應效果。步驟(2)所述的環合反應，可以適當加熱，保證反應進行更快，更完全反應溫度優選為20℃～100℃，反應時間優選為0.5h～5h。有益效果本專利技術提供的制備方法如下：與該化合物已有文獻路線工藝相比，本專利技術工藝不需要保護脫保護，減少2步反應，從而避免了文獻的劇毒試劑MOM-Cl的使用。另外，也不使用文獻方法的貴金屬催化劑和昂貴的聯硼酸頻那醇酯。本專利技術工藝路線具有明顯的原料成本優勢和生產成本優勢，并且環保，更有利于大生產中對勞動者的保護。具體實施方式不需進一步詳細說明，本領域技術人員借助前面的描述，可以最大程度地利用本專利技術。因此，下面提供的實施例僅僅是進一步闡明本專利技術而己，并不意味著以任何方式限制本專利技術的范圍。實施例1：4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-5-基氧基)苯氰(化合物I)的合成化合物II參考文獻WO2007095638方法制備。在一個三口瓶中，加入化合物II(1.9g)，四氫呋喃(57mL)，硼酸三異丙酯(1.53g)冷卻到-78℃以下，滴加丁基鋰(6.25mL，濃度2.5M)，滴完反應30分鐘以上，反應結束后加入1N鹽酸(57mL)淬滅反應，攪拌30分鐘以上，靜置分層。有機相減壓濃縮至無溶劑蒸出，向得到的油狀物中加入甲醇(20mL)，濃鹽酸(0.5mL)，室溫攪拌過夜，反應結束后，減壓濃縮得到目標化合物I約1.8g。1H-NMR(CDCl3)，δ7.79(1H,m),7.64(2H,m),7.04(4H,m),5.20(2H,s),MS:252[M+H]+。實施例2：4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-5-基氧基)苯氰(化合物I)的合成在一個三口本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)在有機溶劑中，以化合物II為起始物料，在強堿存在下與硼酸酯反應生成硼酸中間體III；(2)不經分離，繼續進行環合反應，“一鍋法”得到化合物I；
【技術特征摘要】
1.一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)在有機溶劑中，以化合物II為起始物料，在強堿存在下與硼酸酯反應生成硼酸中間體III；(2)不經分離，繼續進行環合反應，“一鍋法”得到化合物I；其中，X為氯、溴或碘，優選為溴。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的有機溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯中的一種或多種，優選為四氫呋喃或甲基四氫呋喃。3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述化合物II與有機溶劑的重量比1：5～1：50，優選1：25。4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的硼酸酯選自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三乙丙酯、硼酸三丁酯中的一種，優選為硼酸三異丙酯或硼酸三丁酯。5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的硼酸酯與化合物II的摩爾比為0.8：1～3：1，優選為1：1～1.5...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王元，劉傳軍，唐文生，何訓貴，
申請(專利權)人：藥源藥物化學上海有限公司，
類型：發明
國別省市：上海,31
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