眼新血管疾病的治療方法技術

本說明書公開了使用抗－ＶＥＧＦ療法與第二種療法的聯合療法治療眼新血管疾病的方法，所述的第二種療法抑制眼新血管形成的發生或破壞眼內的異常血管，諸如光動力療法。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及使用抑制VEGF的活性劑治療眼新血管形成的方法。
技術介紹
血管生成或異常血管生長在包括眼科學、癌癥和風濕病學在內的許多醫學領域中被視為病理情況的主要原因。例如，與年齡相關的黃斑變性(AMD)的滲出性或新血管形式是中老年人失明的主要原因。目前沒有標準而有效的治療大多數患者滲出性ADM的療法。已經證實熱激光光凝術和光動力療法(PDT)對小群體的這類患者有益。然而，僅有部分眼滿足這類治療干預的合格標準且那些經這類治療的患者具有高復發率。近期的前期臨床研究已經提示藥物干預或抗血管生成療法可以用于治療各種形式的眼新血管形成，諸如脈絡膜新血管形成(CNV)。這項工作中絕大部分已經集中在阻斷血管內皮生長因子(VEGF)，它與AMD繼發的CNV的發病機制和糖尿病性視網膜病的發病機制有關。VEGF是涉及血管生成的重要細胞生長因子且看起來在眼新血管形成發生過程中起關鍵作用。人體研究已經證實在血管生成性視網膜病玻璃體中存在高濃度的VEGF且并非失活形式或非新血管形成性疾病狀態。在實驗性黃斑下手術后切下的人CNV也表現出高VEGF水平。其它研究已經證實使用不同類型的抗-VEGF劑、包括抗體片段可以使幾種動物模型中的多血管床上的新血管形成消退或防止。因此，抗-VEGF療法是有希望的治療AMD、糖尿病性視網膜病和相關疾病的新療法。除潛在的抗血管生成作用外，抗-VEGF療法還可以作為抗通透性劑使用。VEGF最初因其誘導從血管中滲漏的有效能力而稱作血管通透因子。近期研究已經證實VEGF可能是導致糖尿病性視網膜病中血管滲漏的重要因素且糖尿病誘發的血液-視網膜屏障的破壞可以以劑量依賴性方式受到抗-VEGF療法的抑制。抗-VEGF療法由此可以通過其抗血管生成和抗通透性代表對CNV的雙刃攻擊。現有的需要改善它們抑制或消除不同形式新血管形成、包括AMD和糖尿病性視網膜病繼發的脈絡膜新血管形成的能力。此外，對鑒定治療眼新血管形成的新療法存在持續和明顯的需求。本專利技術滿足了這些需求且進一步提供了其它相關的優點。專利技術概述我們已經在患有與年齡相關的黃斑變性繼發的凹下性(subfoveal)脈絡膜新血管形成的患者中進行了抗-VEGF適體與和不與光動力療法聯用的臨床試驗以測定多重注射療法的安全性。我們發現抗-VEGF療法與或不與光動力療法(PDT)聯用在治療患有AMD和相關疾病的患者中均是安全而有效的。大部分接受抗-VEGF適體的患者在治療后3個月表現出穩定或改善的視力。那些接受抗-VEGF療法與PDT聯合療法的患者在視力上表現出最顯著的改善。因此，抗-VEGF療法單獨或與抗血管生成療法聯合使用顯然是各種形式的眼新血管形成、包括AMD和糖尿病性視網膜病的有希望的治療方法。因此，本專利技術的特征在于患有眼新血管疾病的患者的治療方法，該方法包括下列步驟(a)對所述患者給藥有效量抗-VEGF適體；和(b)給所述患者提供光線療法，諸如光動力療法或熱激光光凝術。在本專利技術的一個實施方案中，所述的光動力療法(PDT)包括下列步驟(i)將光敏劑轉運至患者的眼組織；和(ii)使所述的光敏劑與具有被該光敏劑所吸收波長的光接觸足以抑制患者眼組織中新血管形成的時間和強度。可以使用各種光敏劑，包括、但不限于苯并卟啉衍生物(BPD)、單天冬氨酰二氫卟酚e6、酞菁鋅、初紫紅素錫、四羥基四苯基卟啉和porfimersodium(PHOTOFRIN)以及綠卟啉類。本專利技術在相關方面中提供了患者，該方法包括對所述患者給藥(a)有效量抗-VEGF適體；和(b)能夠減少或預防不需要的新脈管系統發生的第二種化合物。抗-VEGF劑或其它可以與抗-VEGF適體聯用的化合物包括、但不限于對VEGF具有特異性的抗體或抗體片段；對VEGF受體具有特異性的抗體；抑制、調節和/或調制酪蛋白激酶信號轉導的化合物；VEGF多肽類；抑制核酸水平上的VEGF表達的寡核苷酸，例如反義RNAs；類視色素；含有生長因子的組合物；結合膠原蛋白的抗體；和具有血管生成抑制活性的各種有機化合物和其它活性劑。在本專利技術的優選實施方案中，所述的抗-VEGF劑是血管內皮生長因子(VEGF)的核酸配體。VEGF核酸配體可以包括核糖核酸、脫氧核糖核酸和/或修飾核苷酸。在特別優選的實施方案中，所述的VEGF核酸配體包括2′F-修飾核苷酸；2′-O-甲基(2′-OMe)修飾核苷酸；和/或聚(亞烷基)二醇，諸如聚乙二醇(PEG)。在某些實施方案中，用例如硫代磷酸這樣與未修飾的核酸配體相比降低所述核酸配體上內切核酸酶或外切核酸酶活性的部分修飾所述的VEGF核酸配體，但不會對該配體的結合親和性產生不良影響。本專利技術在另一個方面中提供了患者，該方法包括下列步驟(a)對所述患者給藥有效量的抑制眼新血管形成發生的活性劑，例如抗-VEGF適體；和(b)給所述患者提供破壞眼中異常血管的療法，例如PDT。可以經眼球內注入眼內給藥抗-VEGF適體。另一方面，可以使用眼內植入物給藥適體。可以將本專利技術的方法用于治療各種新血管形成疾病，包括、但不限于局部缺血性視網膜病、眼內新血管形成、與年齡相關的黃斑變性、角膜新血管形成、視網膜新血管形成、脈絡膜新血管形成、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜缺血、糖尿病性視網膜水腫和增生性糖尿病性視網膜病。從下面的詳細描述和權利要求中顯然可以看出本專利技術的其它優點和特征。定義所謂″眼新血管疾病″指的是特征在于眼新血管形成、即患者眼內發生異常血管的疾病。所謂″患者″指的是具有可能發生新血管形成的眼組織的任意動物。優選所述的動物是哺乳動物，包括、但不限于人和其它靈長類。該術語還包括馴養動物，諸如牛、豬、綿羊、馬、狗和貓。所謂″光線療法″指的是患者接觸特定劑量的特定波長的光，包括激光以治療疾病或其它醫學疾患的任意方法或步驟。所謂″光動力療法″或″PDT″指的是使用本文稱作光敏劑的光活化藥物或化合物治療疾病或其它醫學疾患的任意形式的光線療法，所述的疾病或其它醫學疾患的特征在于組織快速生長，包括異常血管快速生長(即血管生成)。一般來說，PDT是包括局部或全身給藥光敏劑于患者、隨后通過用特定劑量的特定波長的光照射使光敏劑活化的兩步法。所謂″抗-VEGF劑″指的是抑制血管內皮生長因子(″VEGF″)活性或產生的化合物。所謂″光敏劑″或″光活化劑″指的是吸收光的藥物或其它化合物，其在接觸特定波長的光時被活化，由此提高所需的生理作用、例如消弱或破壞不需要的細胞或組織。所謂″熱激光光凝術″指的是光線療法的形式，其中使激光射線直接射入患者的眼以便燒灼眼中的異常血管，從而封閉它們以防止進一步滲漏。所謂″有效量″指的是足以治療眼新血管疾病癥狀的用量。本文所用的術語″光″包括所有波長的電磁射線，包括可見光。優選對輻射波長進行選擇以便與激發光敏劑的波長相匹配。甚至更優選輻射波長與光敏劑的激發波長相匹配并對非靶組織而言具有低吸收。附圖簡述附圖說明圖1是抗-VEGF劑NX1838的化學結構。專利技術詳細描述VEGF(血管內皮生長因子)是眼內新血管生長的重要刺激物。我們已經發現抗-VEGF療法為新血管疾病提供了安全而有效的療法，尤其是當將它與能夠減少或消除眼新血管形成的第二種療法、諸如光動力療法(PDT)聯用時更是如此。我們發現這些療法聯用對特征在于不需要的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
患者眼新血管疾病的治療方法，所述的方法包括下列步驟：（ａ）對所述的患者給藥有效量的抗－ＶＥＧＦ適體；和（ｂ）給所述患者提供光線療法。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：戴維R蓋耶，
申請(專利權)人：眼科技術藥物公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]