修飾的治療劑及其組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了用于延長治療劑的半衰期的方法和組合物。修飾的治療劑(mTA)包含治療劑、訂合釘和半衰期延長分子。本文公開的mTA可用于治療有需要的受試者的疾病或狀況。

Modified therapeutic agents and their compositions

The present invention provides a method and a composition for prolonging the half-life of a therapeutic agent. The modified therapeutic agent (mTA) consists of a therapeutic agent, a binding nail, and a half-life extension molecule. The mTA published in this article can be used to treat the disease or condition of the subjects in need.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】修飾的治療劑及其組合物相關(guān)申請本申請要求2015年6月17日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/180,856的權(quán)益，該美國臨時申請通過引用全部并入本文。
技術(shù)介紹
治療劑(例如，生物藥物)的開發(fā)經(jīng)常受到短半衰期的阻礙。物質(zhì)的生物半衰期或消除半衰期是物質(zhì)(例如，代謝物、藥物、信號分子、放射性核素或其他物質(zhì))損失其藥理學(xué)、生理學(xué)或放射學(xué)活性的一半所耗費(fèi)的時間。由于半衰期短，患者常常要更頻繁地施用更高的劑量，這可能導(dǎo)致降低的依從性、更高的成本以及更大的副作用風(fēng)險。延長釋放產(chǎn)品被設(shè)計(jì)成延長具有短半衰期的藥物的吸收，從而允許較長的給藥間隔，同時最小化血清藥物水平的波動。目前用于延長半衰期的策略是增加流體動力學(xué)體積(聚乙二醇化(PEGylation))或采用FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)(白蛋白融合)的那些策略。多肽或親脂性成分與藥物的附接也已用于延長生物劑的半衰期(US6,268,343；US5,750,497；US8,129,343)。本公開內(nèi)容提供了用于改善治療劑的生物學(xué)、化學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的修飾的治療劑(mTA)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本文公開了修飾的治療劑(mTA)，其包含治療劑、第一訂合釘(staple)和第一半衰期延長分子，第一訂合釘，其中所述治療劑為修飾或未修飾的治療肽，該修飾或未修飾的治療肽經(jīng)由該修飾或未修飾的治療肽上的兩個氨基酸殘基共價附接至第一訂合釘，所述兩個氨基酸殘基中的每一個具有含胺側(cè)鏈以供通過形成酰胺而附接至第一訂合釘；第一半衰期延長分子共價附接至第一訂合釘；并且所述mTA的半衰期長于單獨(dú)未修飾的治療肽的半衰期。第一半衰期延長分子可包含脂質(zhì)、聚二醇區(qū)或其組合。第一半衰期延長分子可包含脂質(zhì)。第一半衰期延長分子可包含脂質(zhì)和聚二醇區(qū)。第一半衰期延長分子可包含聚二醇區(qū)。所述脂質(zhì)可選自甾醇、甾醇衍生物、膽汁酸、維生素E衍生物、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪胺和脂肪醇，及其衍生物。所述聚二醇區(qū)可包含一個或多個聚乙二醇單元、聚丙二醇單元或聚丁二醇單元或其組合。所述聚二醇區(qū)可選自其中m和n獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。所述修飾的治療肽可包含一個或多個氨基酸添加、缺失或置換或其組合。所述未修飾的治療肽可選自GLP-1、胰高血糖素、泌酸調(diào)節(jié)肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP、GLP-1R/GCGR雙重激動劑、GLP-1R/GIPR雙重激動劑以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激動劑。所述修飾的治療肽可以是選自GLP-1、胰高血糖素、泌酸調(diào)節(jié)肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP、GLP-1R/GCGR雙重激動劑、GLP-1R/GIPR雙重激動劑以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激動劑的肽的衍生物；該衍生物為包含一個或多個氨基酸添加、缺失或置換或其組合的肽。所述修飾的治療肽可以是選自GLP-1、胰高血糖素、泌酸調(diào)節(jié)肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2和GIP的肽的衍生物；該衍生物為包含一個或多個氨基酸添加、缺失或置換或其組合的肽。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含含有選自SEQIDNO:1-30的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含含有基于或衍生自選自SEQIDNO:1-30的多肽序列的10個或更多個氨基酸的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含與選自SEQIDNO:1-30的氨基酸序列至少約50％同源的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含與選自SEQIDNO:1-30的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含含有選自SEQIDNO:1-6的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含含有基于或衍生自選自SEQIDNO:1-6的多肽序列的10個或更多個氨基酸的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含與選自SEQIDNO:1-6的氨基酸序列至少約50％同源的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含與選自SEQIDNO:1-6的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含含有選自SEQIDNO:7-30的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含含有基于或衍生自選自SEQIDNO:7-30的多肽序列的10個或更多個氨基酸的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含與選自SEQIDNO:7-30的氨基酸序列至少約50％同源的氨基酸序列。所述修飾或未修飾的治療肽可以包含與選自SEQIDNO:7-30的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。所述兩個氨基酸殘基中的至少一個可以是所述修飾的治療肽上的氨基酸添加或置換。所述兩個氨基酸殘基中的每一個可以獨(dú)立地選自賴氨酸、鳥氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高賴氨酸。所述兩個氨基酸殘基中的每一個可以是賴氨酸。所述mTA可進(jìn)一步包含第二訂合釘。所述mTA可進(jìn)一步包含第二半衰期延長分子。所述mTA可進(jìn)一步包含第二訂合釘和第二半衰期延長分子，其中第二半衰期分子共價附接至第二訂合釘。所述mTA的半衰期可以5倍于單獨(dú)未修飾的治療肽的半衰期。本文進(jìn)一步公開了包含本文公開的mTA和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本文進(jìn)一步公開了用于治療有需要的受試者的疾病或狀況的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的本文公開的mTA的組合物。該疾病或狀況可以是糖尿病或肥胖癥，或與糖尿病或肥胖癥相關(guān)的醫(yī)學(xué)狀況。該疾病或狀況可以是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病。所述疾病或狀況可以是短腸綜合征(SBS)。該疾病或狀況可以是炎性腸病(IBD)、炎性腸綜合征(IBS)或銀屑病。該疾病或狀況可以是克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。該疾病或狀況可以是阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓病。所述治療疾病或狀況的方法可以進(jìn)一步包括向所述受試者施用一種或多種附加治療劑。所述一種或多種附加治療劑可選自其他糖尿病藥物、DPP4抑制劑、SGLT2抑制劑、降血糖藥物和雙胍藥物、胰島素促泌素和磺酰脲藥物、TZD藥物、胰島素和胰島素類似物、FGF21和類似物、瘦素或瘦素類似物、胰淀素(amylin)和胰淀素類似物、抗炎藥、環(huán)孢菌素A或FK506、5-ASA以及他汀類藥物(statin)，或其任意組合。附圖說明本專利技術(shù)的新特征在所附權(quán)利要求書中具體闡述。在結(jié)合附圖閱讀時，將從以下的詳述中獲得對本專利技術(shù)的最好的理解。要強(qiáng)調(diào)的是，根據(jù)通常的做法，附圖的各個特征不是按比例繪制的。相反，為了清楚起見，各個特征的尺寸被任意放大或縮小。附圖中包括以下的圖。圖1A-C示出了示例性的肽脂質(zhì)綴合物。圖2A-H示出了示例性的訂合釘-脂質(zhì)構(gòu)建體。圖3A-H示出了示例性的肽脂質(zhì)綴合物。圖4示出了基于酰胺的大環(huán)化。圖5示出了mTA4的結(jié)構(gòu)。圖6示出了mTA6的結(jié)構(gòu)。圖7示出了mTA7的結(jié)構(gòu)。圖8A示出了Ex-4、mTA4和mTA6在GLP-1R受體介導(dǎo)的CRELuc報告試驗(yàn)中的體外活性。圖8B示出了mTA4和mTA6在GCGR受體介導(dǎo)的CRELuc報告試驗(yàn)中的體外活性。圖8C示出了mTA4和GLP-2(G)在GLP-2R受體介導(dǎo)的CRELuc報告試驗(yàn)中的體外活性。圖9A示出了mTA4本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種修飾的治療劑(mTA)，其包含治療劑、第一半衰期延長分子和第一訂合釘，其中所述治療劑為修飾或未修飾的治療肽，該修飾或未修飾的治療肽經(jīng)由該修飾或未修飾的治療肽上的兩個氨基酸殘基而共價附接至第一訂合釘；所述兩個氨基酸殘基中的每一個具有含胺側(cè)鏈以供通過形成酰胺而附接至第一訂合釘；第一半衰期延長分子共價附接至第一訂合釘；并且所述mTA的半衰期長于單獨(dú)未修飾的治療肽的半衰期。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2015.06.17 US 62/180,8561.一種修飾的治療劑(mTA)，其包含治療劑、第一半衰期延長分子和第一訂合釘，其中所述治療劑為修飾或未修飾的治療肽，該修飾或未修飾的治療肽經(jīng)由該修飾或未修飾的治療肽上的兩個氨基酸殘基而共價附接至第一訂合釘；所述兩個氨基酸殘基中的每一個具有含胺側(cè)鏈以供通過形成酰胺而附接至第一訂合釘；第一半衰期延長分子共價附接至第一訂合釘；并且所述mTA的半衰期長于單獨(dú)未修飾的治療肽的半衰期。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的mTA，其中所述第一半衰期延長分子包含脂質(zhì)、聚二醇區(qū)或其組合。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的mTA，其中所述第一半衰期延長分子包含脂質(zhì)。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的mTA，其中所述第一半衰期延長分子包含脂質(zhì)和聚二醇區(qū)。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的mTA，其中所述第一半衰期延長分子包含聚二醇區(qū)。6.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述脂質(zhì)選自甾醇、甾醇衍生物、膽汁酸、維生素E衍生物、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪胺和脂肪醇，及其衍生物。7.根據(jù)權(quán)利要求2、4和5中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述聚二醇區(qū)包含一個或多個聚乙二醇單元、聚丙二醇單元或聚丁二醇單元，或其組合。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的mTA，其中所述聚二醇區(qū)選自其中m和n獨(dú)立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾的治療肽包含一個或多個氨基酸添加、缺失或置換，或其組合。10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述未修飾的治療肽選自GLP-1、胰高血糖素、泌酸調(diào)節(jié)肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP、GLP-1R/GCGR雙重激動劑、GLP-1R/GIPR雙重激動劑以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激動劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾的治療肽是選自GLP-1、胰高血糖素、泌酸調(diào)節(jié)肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP、GLP-1R/GCGR雙重激動劑、GLP-1R/GIPR雙重激動劑以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激動劑的肽的衍生物；該衍生物是包含一個或多個氨基酸添加、缺失或置換或其組合的肽。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾的治療肽是選自GLP-1、胰高血糖素、泌酸調(diào)節(jié)肽、毒蜥外泌肽-4、GLP-2和GIP的肽的衍生物；該衍生物是包含一個或多個氨基酸添加、缺失或置換或其組合的肽。13.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾或未修飾的治療肽包含含有選自SEQIDNO:1-30的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾或未修飾的治療肽包含含有基于或衍生自選自SEQIDNO:1-30的多肽序列的10個或更多個氨基酸的氨基酸序列。15.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾或未修飾的治療肽包含與選自SEQIDNO:1-30的氨基酸序列至少約50％同源的氨基酸序列。16.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾或未修飾的治療肽包含與選自SEQIDNO:1-30的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列。17.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾或未修飾的治療肽包含含有選自SEQIDNO:1-6的多肽序列的至少一部分的氨基酸序列。18.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的mTA，其中所述修飾或未修飾的治療...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：沈衛(wèi)軍，彭宇·楊，彼得·G·舒爾茨，
申請(專利權(quán))人：加州生物醫(yī)學(xué)研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：美國,US