一種磺酰胺衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用制造技術

本發(fā)明專利技術屬于藥學研究領域，具體的公開了一種磺酰胺衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用，具體結構為

Sulfonamide derivative and its application in osteoporosis drugs

The invention belongs to the field of pharmaceutical research, and specifically discloses a sulfonamide derivative and its application in osteoporosis medicine.

【技術實現步驟摘要】
一種磺酰胺衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用
本專利技術涉及一種磺酰胺衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用，尤其是作為一種BMP-2上調活性藥物在制備骨質疏松藥物中的用途。
技術介紹
骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種系統(tǒng)性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細結構破壞，表現為骨的脆性增加，因而骨折的危險性大為增加，即使是輕微的創(chuàng)傷或無外傷的情況下也容易發(fā)生骨折。骨質疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發(fā)生之前，通常無特殊臨床表現。該病女性多于男性，常見于絕經后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加，骨質疏松癥發(fā)病率處于上升趨勢，在我國乃至全球都是一個值得關注的健康問題。防治骨質疏松是抗衰老，延長壽命，保證人民的生活質量的一個十分迫切的研究課題。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）是1965年由Urist首次從成人骨組織中提取到的一種活性蛋白質，除了BMP-1（730個氨基酸組成的富含半胱氨酸的前膠原C蛋白酶）外，均屬于轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor，TGF-β）超基因家族。目前體內外實驗均證實，BMP具有誘導成骨的作用，在胚胎發(fā)育過程和骨代謝過程中也起重要作用。基于BMP的安全性和高效誘導成骨活性被越來越多的實驗證實，在一些國家（如澳大利亞、歐洲、美國等）已進入大規(guī)模臨床試驗階段。BMP-2，是一類調節(jié)骨組織發(fā)育的生長因子，是目前研究最為廣泛、誘導成骨活性最強的BMP之一，其天然BMP-2的主要以二聚體形式存在。具有誘導未分化的間充質干細胞向成軟骨細胞和成骨細胞定向分化與增殖的能力，能促進新骨形成。研究認為，在骨形成早期，BMP-2不僅可使未分化間質細胞向骨形成中心募集，并分化為骨系細胞，而且可使成纖維細胞、成肌細胞及骨髓的基細胞逆轉分化為骨系細胞。對于成骨細胞，BMP-2則可使之維持其特有細胞表型，并誘導成骨細胞標志物的增高，促進細胞外基質鈣化；在骨形成后期，BMP-2還作為一種破骨細胞分化因子與其它支持破骨細胞分化因子直接或間接刺激破骨細胞分化，參與骨的重建。BMP-2對骨質疏松的治療具有重要意義，但是使用重組人BMP-2蛋白將給患者帶來沉重的經濟負擔。因此，促進BMP-2上調藥物在骨質疏松藥物研發(fā)中具有重要地位。
技術實現思路
本專利技術的目的之一在于提供一種磺酰胺衍生物式（Ⅰ）及其在骨質疏松藥物中的應用，尤其是作為一種BMP-2上調活性藥物在制備骨質疏松藥物中的用途。進一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其鹽或其溶劑化合物。本專利技術的另一目的在于提供一種磺酰胺衍生物式（Ⅰ）的合成路線：。本專利技術的另一目的在于提供一種磺酰胺衍生物式（Ⅰ），具體為N-（呋喃-2-基）-3-（（（四氫-2H-吡喃-3-基）甲基）氨基）苯磺酰胺的合成，其合成步驟如下：1)將3-硝基苯磺酰氯緩慢滴加到低溫冷卻的呋喃-2-胺的吡啶溶液中，低溫下攪拌過夜后加入二氯甲烷并用鹽酸溶液洗滌，有機層干燥后通過柱色譜或者重結晶的方式純化得到N-（呋喃-2-基）-3-硝基苯磺酰胺；2)在催化劑存在條件下，用水合肼還原N-（呋喃-2-基）-3-硝基苯磺酰胺得到3-氨基-N-（呋喃-2-基）苯磺酰胺；3)以DMF或者DMAC為溶劑，吹掃惰性氣體保證體系無水無氧，在堿性條件下，使3-氨基-N-（呋喃-2-基）苯磺酰胺和3-甲基溴-四氫吡喃反應從而合成N-（呋喃-2-基）-3-（（（四氫-2H-吡喃-3-基）甲基）氨基）苯磺酰胺。進一步地，步驟1)中的低溫是指0-10℃，優(yōu)選0℃，反應時間為10-20小時，優(yōu)選12-14小時。進一步地，步驟1)中洗滌用的鹽酸濃度為2-5mol/L，優(yōu)選3mol/L。重結晶所用的溶劑為甲醇和二氯甲烷，比例為1:1-1:3，優(yōu)選1:2。進一步地，步驟2)中還原反應所需要的催化劑包括鈀碳、氯化鐵，釕碳等催化劑，優(yōu)選鈀碳和釕碳，最優(yōu)選鈀碳。反應為微波反應。進一步地，步驟2)中溶劑優(yōu)選DMF，溶液中可加入碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀等鹽，優(yōu)選碳酸鉀和碳酸鈉，最優(yōu)選碳酸鉀。本專利技術的另一目的在于提供一種磺酰胺衍生物式（Ⅰ）在骨質疏松藥物中的應用。進一步地，磺酰胺衍生物式（Ⅰ）作為一種BMP-2上調活性物質在藥物中的用途。本專利技術的另一目的在于提供一種骨質疏松藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1所述的式（Ⅰ）及藥學上可接受的輔料。進一步地，所述的組合物，所述的式（Ⅰ）作為唯一活性成分。進一步地，所述的組合物，還包括一種或多種其它活性成分，如：二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶、雌激素、礦物質、維生素或凝血藥，或它們的組合。進一步地，所述維生素、礦物質或凝血藥選自維生素C、維生素A、鈣、鎂、維生素K、維生素D、維生素B1、B2、B6或其他維生素樣化合物或上述物質的組合。顯然，根據本專利技術的上述內容，按照本領域的普通技術知識和手段，在不脫離本專利技術上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。具體實施方式:實施例1：N-（呋喃-2-基）-3-硝基苯磺酰胺的合成：將3-硝基苯磺酰氯（1.22mmol）緩慢滴加到事先用冰水浴冷卻的呋喃-2-胺（0.812mmol）的吡啶（10mL）溶液中。將混合物在0℃下攪拌，過夜。用CH2Cl2（20mL）稀釋混合物并用3NHCl萃取。用CH2Cl2萃取水溶液部分一次，然后用Na2SO4干燥有機層并濃縮。使用乙酸乙酯和己烷通過柱色譜純化混合物以得到N-（呋喃-2-基）-3-硝基苯磺酰胺，純度99％。或者加水（100ml）收集固體并從MeOH:CH2Cl2中重結晶得到白色晶體0.190g，產率為87%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67(t,1H),6.99(dd,1H),7.87(dd,1H),7.96(t,1H),8.42(s,1H),8.53(d,1H),8.88(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:103.06,108.09,125.13,130.30,131.31,133.68,137.34,142.26,147.93,160.02.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:269[M+1].實施例2：3-氨基-N-（呋喃-2-基）苯磺酰胺的合成：將Pd-C（5mmol）催化劑加入到N-（呋喃-2-基）-3-硝基苯磺酰胺（10mmol）的乙醇溶液中。在水合肼（50mmol）存在下，在100℃，150W的微波輻射下混合物反應20分鐘。通過TLC監(jiān)測反應的進展。反應完成后通過過濾分離催化劑。減壓蒸發(fā)反應溶劑，得到液體產物3-氨基-N-（呋喃-2-基）苯磺酰胺2.18g，產率為92%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.61(s,2H),6.66(t,1H),6.87(d,1H),6.98(d,1H),7.06(s,1H),7.27(d,1H),7.35(t,1H),7.86(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:103.06,108.09,114.70,121.15,124.39,126.99,137.34,141.60,145.61,160.02.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:239[M+1].實施例3：N-（呋本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種磺酰胺衍生物，具體為N?（呋喃?2?基）?3?（（（四氫?2H?吡喃?3?基）甲基）氨基）苯磺酰胺，其結構式為式（Ⅰ）

【技術特征摘要】
1.一種磺酰胺衍生物，具體為N-（呋喃-2-基）-3-（（（四氫-2H-吡喃-3-基）甲基）氨基）苯磺酰胺，其結構式為式（Ⅰ）。2.如權利要求1所述的式（Ⅰ）的合成路線為。3.如權利要求1所述的式（Ⅰ）的合成步驟如下：1)將3-硝基苯磺酰氯緩慢滴加到低溫冷卻的呋喃-2-胺的吡啶溶液中，低溫下攪拌過夜后加入二氯甲烷并用鹽酸溶液洗滌，有機層干燥后通過柱色譜或者重結晶的方式純化得到N-（呋喃-2-基）-3-硝基苯磺酰胺；2)在催化劑存在條件下，用水合肼還原N-（呋喃-2-基）-3-硝基苯磺酰胺得到3-氨基-N-（呋喃-2-基）苯磺酰胺；3)以DMF或者DMAC為溶劑，吹掃惰性氣體保證體系無水無氧，在堿性條件下，使3-氨基-N-（呋喃-2-基）苯磺酰胺和3-甲基溴-四氫吡喃反應從而合成N-（呋喃-2-基）-3-（（（四氫-2H-吡喃-3-基）甲基）氨基）苯磺酰胺。4.如權利要求3所述式（Ⅰ）的合成步驟，所述步驟1)中的低溫是指0-10℃，...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：劉雙偉，
申請(專利權)人：劉雙偉，
類型：發(fā)明
國別省市：山東,37