用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應(yīng)用。該化合物為如式I所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。該化合物能夠用于制備成治療和/或預(yù)防癌癥的藥物。

Pyrazole pyrimidine compounds used as kinase inhibitors and their applications

The invention discloses pyrazole pyrimidine compounds used as kinase inhibitors and their applications. The compound is a compound shown in formula I, or its pharmaceutically acceptable salt. The compound can be used as a drug for the treatment and / or prevention of cancer.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應(yīng)用
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥
，涉及用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
肝癌，是全球性的難題。原發(fā)性肝癌分為肝細(xì)胞型肝癌(HCC)、膽管細(xì)胞型肝癌(CC)及混合型肝癌，其中HCC最為多見，約占85％～90％。尤其在中國，因?yàn)楦窝赘甙l(fā)，肝癌更是長(zhǎng)期位列我國癌癥發(fā)病和死亡前十名。以2015年為例，我國肝癌新發(fā)病人數(shù)466萬，死亡數(shù)422萬，其發(fā)病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第五位和第二位。引起肝癌的發(fā)病因素眾多，包括肝炎病毒感染、慢性肝炎、酒精性肝病、黃曲霉毒素污染等等。在西方和日本，以酒精性肝病和丙型肝炎病毒(HCV)感染是主要誘因，在亞洲(包括中國)和非洲，則以乙型肝炎病毒(HBV)感染為主。肝癌的治療根據(jù)分期而不同，生存期也有明顯差異。依據(jù)巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)，早期肝癌患者通過消融、切除或肝移植等可能達(dá)到根治，因此生存期相對(duì)較長(zhǎng)，而中晚期和終末期患者已經(jīng)喪失了根治機(jī)會(huì)，以經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞(TACE)等介入治療、靶向藥物治療或最佳支持治療為主，生存期相對(duì)較短。關(guān)于靶向藥物治療方面，目前FDA已批準(zhǔn)索拉非尼用于晚期肝癌一線治療、以及FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼用于索拉非尼治療后耐藥或者不耐受的肝癌患者，但是據(jù)報(bào)道服用索拉非尼等的肝癌患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多，而且容易產(chǎn)生耐藥。為了達(dá)到更好的肝癌治療效果，以更好的滿足臨床與市場(chǎng)的需求，因此臨床上仍迫切需要開發(fā)出對(duì)肝癌細(xì)胞敏感性更好、毒性更小、更安全高效的肝癌靶向治療藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有臨床藥物的缺陷，而提供了一種新型的用作激酶抑制劑的吡唑并嘧啶類化合物及其應(yīng)用，該新型的化合物可用于癌癥的治療和/或預(yù)防，例如肝癌的治療和/或預(yù)防。本專利技術(shù)提供了一種如式I所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述R1為選自氫，-C1-10烷基，-C3-8環(huán)烷基，-C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基，-芳基，-雜芳基，-C1-10烷基芳基，-C1-10烷基雜芳基，-C1-10烷基雜環(huán)基，-C2-10烯基，-C2-10炔基，-C2-10烯基-C3-8環(huán)烷基，-C2-10炔基-C3-8環(huán)烷基，-雜烷基，-雜烷基芳基，-雜烷基雜芳基，-雜烷基-雜環(huán)基，-雜烷基-C3-8環(huán)烷基，-L-芳烷基，-雜芳烷基，-雜環(huán)基，-L-C1-10烷基，-L-C3-8環(huán)烷基，-L-C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基，-L-芳基，-L-雜芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基雜芳基，-L-C1-10烷基雜環(huán)基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8環(huán)烷基，-L-C2-10炔基-C3-8環(huán)烷基，-L-雜烷基，-L-雜烷基芳基，-L-雜烷基雜芳基，-L-雜烷基-雜環(huán)基，-L-雜烷基-C3-8環(huán)烷基，-L-芳烷基，-L-雜芳烷基或-L-雜環(huán)基，這些基團(tuán)是未經(jīng)取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R3取代基取代；所述L為選自-O-，-(C＝O)-，-NH(C＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-；所述環(huán)A為選自以下任意一種：所述R2為選自氫，鹵素，-OH，-O(C1-10烷基)，-CF3，-OCF3，-NH2，-NO2，-CN，-N-(C1-10亞烷基)-OH，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-10烷基)2，-C(＝O)NH(C1-10烷基)；所述R3為選自氫，鹵素，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-CN，芳基，雜芳基，C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基，C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基-C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基-C2-10烯基，C3-8環(huán)烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基雜芳基，C1-10烷基雜環(huán)基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基雜芳基，C2-10烯基雜烷基，C2-10烯基雜環(huán)基，C2-10烯基-C3-8環(huán)烷基，C2-10炔基-C3-8環(huán)烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基雜芳基，C2-10炔基雜烷基，C2-10炔基雜環(huán)基，C2-10炔基-C3-8環(huán)烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-C1-10烷基，雜環(huán)基-C2-10烯基，雜環(huán)基-C2-10炔基，芳基-C1-10烷基，芳基-C2-10烯基，芳基-C2-10炔基，芳基-雜環(huán)基，雜芳基-C1-10烷基，雜芳基-C2-10烯基，雜芳基-C2-10炔基，雜芳基-C3-8環(huán)烷基，雜烷基，雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環(huán)基，其中所述芳基或雜芳基部分各自是未經(jīng)取代的或取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素，-OH，-CF3，-OCF3，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜烷基部分各自是未經(jīng)取代的或取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素，-OH，-CF3，-OCF3，-O-芳基；根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，優(yōu)選所述R1為選自氫，-C1-10烷基，-C3-8環(huán)烷基，-C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基，-L-C1-10烷基，-L-C3-8環(huán)烷基，或-L-C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基，這些基團(tuán)是未經(jīng)取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R3取代基取代；根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，優(yōu)選所述L為選自-O-，-(C＝O)-，-NH(C＝O)-，-C(＝O)O-；根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，優(yōu)選所述R2為選自氫，鹵素，-OH，-OCH3，-NHCOCH3，-OC2H5，-OCH2CH2CH3，-OCH(CH3)2，-OC(CH3)3，-CF3，-OCF3，-NH2，-NO2，-CN，-NHCH2CH2-OH，-NHCH2CH2CH3，-NCH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)NHC2H5，-C(＝O)NHCH2CH2CH3，-C(＝O)NCH(CH3)2，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)N(C2H5)2；根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，優(yōu)選所述R3為選自氫，鹵素，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-CN。由此，在本說明書通篇中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)式I所示化合物中所述R1～R3以及L、A的基團(tuán)及其取代基進(jìn)行選擇，以提供本專利技術(shù)的實(shí)施例中所述的、穩(wěn)定的式I所示化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本專利技術(shù)的實(shí)施例，本專利技術(shù)所述的式I所示化合物，為如下任一化合物：本專利技術(shù)所述式I化合物可按照本領(lǐng)域常規(guī)的化學(xué)合成方法制備得到，其步驟和條件可參考本領(lǐng)域類似反應(yīng)的步驟和條件。本專利技術(shù)所述的制備方法為：所述式I-A化合物與式I-B化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，從而得到所述式I化合物。所述偶聯(lián)步驟通常通過使用例如鈀催化劑包括但不限于四(三苯基膦)鈀、Pd/C、或二(三苯基膦)二氯化鈀來催化。所述偶聯(lián)通常在合適堿存在下進(jìn)行，所述堿包括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三水合磷酸鉀、無水磷酸鉀。具體的，本專利技術(shù)所述合成路線如下：其中，所述X為鹵素(包括氯、溴、和碘)。所述R1、R3以及A的基團(tuán)及其取代基的選擇，同本專利技術(shù)上述式I所示化合物對(duì)R1、R3以及A的基團(tuán)及其取代基的選擇本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種如式I所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種如式I所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述R1為選自氫，-C1-10烷基，-C3-8環(huán)烷基，-C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基，-芳基，-雜芳基，-C1-10烷基芳基，-C1-10烷基雜芳基，-C1-10烷基雜環(huán)基，-C2-10烯基，-C2-10炔基，-C2-10烯基-C3-8環(huán)烷基，-C2-10炔基-C3-8環(huán)烷基，-雜烷基，-雜烷基芳基，-雜烷基雜芳基，-雜烷基-雜環(huán)基，-雜烷基-C3-8環(huán)烷基，-L-芳烷基，-雜芳烷基，-雜環(huán)基，-L-C1-10烷基，-L-C3-8環(huán)烷基，-L-C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基，-L-芳基，-L-雜芳基，-L-C1-10烷基芳基，-L-C1-10烷基雜芳基，-L-C1-10烷基雜環(huán)基，-L-C2-10烯基，-L-C2-10炔基，-L-C2-10烯基-C3-8環(huán)烷基，-L-C2-10炔基-C3-8環(huán)烷基，-L-雜烷基，-L-雜烷基芳基，-L-雜烷基雜芳基，-L-雜烷基-雜環(huán)基，-L-雜烷基-C3-8環(huán)烷基，-L-芳烷基，-L-雜芳烷基或-L-雜環(huán)基，這些基團(tuán)是未經(jīng)取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R3取代基取代；所述L為選自-O-，-(C＝O)-，-NH(C＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-；所述環(huán)A為選自以下任意一種：所述R2為選自氫，鹵素，-OH，-O(C1-10烷基)，-CF3，-OCF3，-NH2，-NO2，-CN，-N-(C1-10亞烷基)-OH，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-10烷基)2，-C(＝O)NH(C1-10烷基)；所述R3為選自氫，鹵素，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-CN，芳基，雜芳基，C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基，C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基-C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基-C2-10烯基，C3-8環(huán)烷基-C2-10炔基，C1-10烷基-C2-10烯基，C1-10烷基-C2-10炔基，C1-10烷基芳基，C1-10烷基雜芳基，C1-10烷基雜環(huán)基，C2-10烯基，C2-10炔基，C2-10烯基-C1-10烷基，C2-10炔基-C1-10烷基，C2-10烯基芳基，C2-10烯基雜芳基，C2-10烯基雜烷基，C2-10烯基雜環(huán)基，C2-10烯基-C3-8環(huán)烷基，C2-10炔基-C3-8環(huán)烷基，C2-10炔基芳基，C2-10炔基雜芳基，C2-10炔基雜烷基，C2-10炔基雜環(huán)基，C2-10炔基-C3-8環(huán)烯基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷氧基-C2-10烯基，C1-10烷氧基-C2-10炔基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-C...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：許勇，范昭澤，于靜，胡仁軍，王浩，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：武漢中鈺鈺民醫(yī)藥科技有限公司，湖北九州通基藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：湖北,42