乙丙哌嗪的哌嗪三唑結(jié)構(gòu)化合物及其用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及SSAO抑制劑領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種含乙丙哌嗪基哌嗪三唑化合物、其制備方法以及在制備治療炎癥性疾病、免疫性疾病和腫瘤等中的應(yīng)用。

Piperazine three azole structural compound and its application

The present invention relates to the field of SSAO inhibitors. In particular, the present invention relates to an ethylene piperazine piperazine three azole compound, a preparation method, and an application in the preparation of an inflammatory disease, an immune disease, and a tumor.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
乙丙哌嗪的哌嗪三唑結(jié)構(gòu)化合物及其用途
本專利技術(shù)涉及SSAO抑制劑的領(lǐng)域。具體地講，本專利技術(shù)涉及對抑制SSAO具有治療作用的一種含乙丙哌嗪基的哌嗪三唑類化合物、其制備方法，以及在制藥上的用途。
技術(shù)介紹
氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(VascularAdhesinonProtein-1,VAP-1)或含銅胺氧化酶(AmoneOxidase,CopperContaining3,AOC3)所表現(xiàn)的酶活性，所述酶屬于含銅胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制劑也可調(diào)節(jié)VAP-1蛋白的生物學(xué)功能。該酶家族的成員對氨基脲的抑制敏感，并且將二價銅離子和來源于蛋白質(zhì)的羥基多巴醌(topaquinine,TPQ)輔因子用于從伯胺到醛、過氧化氫和氨的氧化脫氨。人SSAO的已知底物包括內(nèi)源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如芐胺(Lyles，Int.J.Biochem.CellBiol.,1996,28,259-274)。與其他含銅胺氧化酶類似，DNA序列分析和結(jié)構(gòu)測定表明，與組織結(jié)合的人SSAO為同型二聚體糖蛋白，其由兩個90-100kDa的亞基組成，通過單個N端跨膜結(jié)構(gòu)域錨定于質(zhì)膜(Morris,etal.J.Biol.Chem.,1997,272,9388-9392)。在多種組織(包括血管和非血管平滑肌組織、內(nèi)皮和脂肪組織)中已發(fā)現(xiàn)SSAO活性(Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.,1984,17,223-256)。此外，SSAO蛋白還發(fā)現(xiàn)于血漿中并且這種可溶形式似乎與組織結(jié)合形式具有類似的性能(Kurkijarvi,etal.J.Immunol.,1998,161,1549-1557)。最近已表明，人和嚙齒類動物的循環(huán)中SSAO來源于組織結(jié)合形式(Stolen,etal.Circ.Res.,2004,95(1),50-57)。這種豐富的酶的精確生理作用尚未被完全確定，但是似乎SSAO及其反應(yīng)產(chǎn)物在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)中可能有數(shù)種功能。例如，最近的發(fā)現(xiàn)表明，SSAO在GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取(Morin,etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,297,563-572)和脂肪細(xì)胞分化(Fontana,Biochem.J.,2001,356,769-777)中都發(fā)揮作用。此外，SSAO還表現(xiàn)出參與炎癥過程，其中SSAO充當(dāng)白細(xì)胞的粘著蛋白(Salmi&Jalkanen,TrendsImmunol.,2001,22,211-216)并且還可能在結(jié)締組織基質(zhì)產(chǎn)生和維持中發(fā)揮作用(Goktiirk,etal.Am.J.Pathol.,2003,163(5),1921-1928)。而且，最近已發(fā)現(xiàn)了SSAO與血管發(fā)生之間的聯(lián)系(Noda,etal.FASEBJ.,2008,22(8),2928-2935)，并且基于該聯(lián)系，預(yù)計SSAO抑制劑具有抗血管發(fā)生作用。對人類的許多研究已證實，在諸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿爾茲海默病和炎癥的病癥中，血漿中的SSAO活性升高(delMarHernandez,etal.Neurosci.Lett.,2005,384(1-2),183-187)。這些酶活性改變背后的機制并不清楚。有人提出，由內(nèi)源性胺氧化酶產(chǎn)生的活性醛和過氧化氫促進(jìn)心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥和阿爾茲海默病的發(fā)展(Jiang,etal.Neuropathol.Appl.Neurobiol.,2008,34(2),194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎癥部位的白細(xì)胞外滲過程，其中SSAO已表現(xiàn)出在血管內(nèi)皮上高表達(dá)。因此，已表明SSAO的抑制劑在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥和炎性疾病中具有治療價值(Salter-Cid,etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,315(2),553-562)。SSAO在胃癌中上調(diào)并且已在人類黑素瘤、肝細(xì)胞瘤、和頭頸腫瘤的腫瘤脈管系統(tǒng)中被鑒定到(Forster-HorvathC,etal.MelanomaRes.,2004,14,135-140)。一個報道(Marttila-IchiharaF,etal.J.Immunol.,2010,184,3164-3173)已表明在具有酶失活的SSAO的小鼠中黑素瘤生長較為緩慢，并且其腫瘤血管數(shù)目和直徑減少。這些腫瘤的生長減少也表現(xiàn)在髓樣抑制細(xì)胞浸潤的減少。令人鼓舞的是，SSAO缺陷對正常組織中血管或淋巴的形成沒有影響。WO02/38153、WO03/006003、WO2005/014530、WO2007/120528、PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中公開了一些SSAO抑制劑。本專利技術(shù)公開了一種乙丙含哌嗪基的哌嗪三唑結(jié)構(gòu)的SSAO抑制劑，這些化合物可用于制備炎癥性疾病、免疫性疾病和腫瘤等疾病的治療藥物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的一個目的是提供一種具有通式I的SSAO抑制劑。本專利技術(shù)的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。本專利技術(shù)的再一個目的是提供含有通式I的化合物在治療炎癥性疾病、免疫性疾病和腫瘤方面的應(yīng)用。現(xiàn)結(jié)合本專利技術(shù)的目的對本
技術(shù)實現(xiàn)思路
進(jìn)行具體描述。本專利技術(shù)具有通式(I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：本專利技術(shù)所述通式(I)化合物可以通過以下路線合成：化合物III可以按照文獻(xiàn)(Kim,D.,etal.J.Med.Chem.,2005,48,141-151)方法合成。二溴化物II與化合物III在t-BuOK做堿、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶聯(lián)，得到化合物IV；IV與化合物V在t-BuOK做堿、Pd(OAc)2/BINAP催化下再次偶聯(lián)，得到化合物I；R的定義如前所述。本專利技術(shù)所述通式I化合物具有SSAO抑制作用，可作為有效成分用于制備如炎癥性疾病、免疫性疾病和腫瘤等疾病的治療藥物。本專利技術(shù)所述通式I化合物的活性是通過體外抑制SSAO實驗來驗證。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本專利技術(shù)作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本專利技術(shù)。本領(lǐng)域內(nèi)一般的技術(shù)人員根據(jù)本專利技術(shù)的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。實施例1化合物I-1的合成步驟1.化合物IV的合成化合物II-1(2.50g,10mmol)、化合物III(2.06g,10mmol)、Pd(OAc)2(0.22g,1mmol)、BINAP(2,2'-雙二苯基膦基-1,1'-聯(lián)萘，0.62g,1mmol)和t-BuOK(2.24g,20mmol)加入到50mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反應(yīng)混合物在氮氣氣氛下攪拌過夜，TLC檢測發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物IV-1，ESI-MS，m/z＝376([M+H]+)。步驟2.化合物I-1的合成化合物IV-1(1.81g,5mmol)、化合物V-1(0.50g,5mmol)、Pd(OAc)2(0.11本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，

【技術(shù)特征摘要】
1.具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，2.合成權(quán)利要求1所述化合物的方法：二溴化物II與化合物III在t-BuOK做堿、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶聯(lián)，得到化合物IV；...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郭會軍，
申請(專利權(quán))人：廣東賽博科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44