一種含嗎啉和哌嗪三唑類化合物及其用途制造技術

本發明專利技術涉及SSAO抑制劑領域。具體而言，本發明專利技術涉及一種含嗎啉和哌嗪三唑類化合物，可作為SSAO抑制劑、其制備方法以及在制備治療炎癥性疾病、免疫性疾病和腫瘤等中的應用。

A three azole compound containing morpholine and piperazine and its uses

The present invention relates to the field of SSAO inhibitors. In particular, the present invention relates to a compound containing three morpholine and piperazine, which can be used as a SSAO inhibitor, a preparation method, and an application in the preparation of an inflammatory disease, an immune disease, and a tumor.

【技術實現步驟摘要】
一種含嗎啉和哌嗪三唑類化合物及其用途
本專利技術涉及SSAO抑制劑的領域。具體地講，本專利技術涉及對抑制SSAO具有治療作用的一種含嗎啉和哌嗪三唑類化合物，可作為SSAO抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途
技術介紹
氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(VascularAdhesinonProtein-1,VAP-1)或含銅胺氧化酶(AmoneOxidase,CopperContaining3,AOC3)所表現的酶活性，所述酶屬于含銅胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制劑也可調節VAP-1蛋白的生物學功能。該酶家族的成員對氨基脲的抑制敏感，并且將二價銅離子和來源于蛋白質的羥基多巴醌(topaquinine,TPQ)輔因子用于從伯胺到醛、過氧化氫和氨的氧化脫氨。人SSAO的已知底物包括內源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如芐胺(Lyles，Int.J.Biochem.CellBiol.,1996,28,259-274)。與其他含銅胺氧化酶類似，DNA序列分析和結構測定表明，與組織結合的人SSAO為同型二聚體糖蛋白，其由兩個90-100kDa的亞基組成，通過單個N端跨膜結構域錨定于質膜(Morris,etal.J.Biol.Chem.,1997,272,9388-9392)。在多種組織(包括血管和非血管平滑肌組織、內皮和脂肪組織)中已發現SSAO活性(Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.,1984,17,223-256)。此外，SSAO蛋白還發現于血漿中并且這種可溶形式似乎與組織結合形式具有類似的性能(Kurkijarvi,etal.J.Immunol.,1998,161,1549-1557)。最近已表明，人和嚙齒類動物的循環中SSAO來源于組織結合形式(Stolen,etal.Circ.Res.,2004,95(1),50-57)。這種豐富的酶的精確生理作用尚未被完全確定，但是似乎SSAO及其反應產物在細胞信號轉導和調節中可能有數種功能。例如，最近的發現表明，SSAO在GLUT4介導的葡萄糖攝取(Morin,etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,297,563-572)和脂肪細胞分化(Fontana,Biochem.J.,2001,356,769-777)中都發揮作用。此外，SSAO還表現出參與炎癥過程，其中SSAO充當白細胞的粘著蛋白(Salmi&Jalkanen,TrendsImmunol.,2001,22,211-216)并且還可能在結締組織基質產生和維持中發揮作用(Goktiirk,etal.Am.J.Pathol.,2003,163(5),1921-1928)。而且，最近已發現了SSAO與血管發生之間的聯系(Noda,etal.FASEBJ.,2008,22(8),2928-2935)，并且基于該聯系，預計SSAO抑制劑具有抗血管發生作用。對人類的許多研究已證實，在諸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿爾茲海默病和炎癥的病癥中，血漿中的SSAO活性升高(delMarHernandez,etal.Neurosci.Lett.,2005,384(1-2),183-187)。這些酶活性改變背后的機制并不清楚。有人提出，由內源性胺氧化酶產生的活性醛和過氧化氫促進心血管疾病、糖尿病并發癥和阿爾茲海默病的發展(Jiang,etal.Neuropathol.Appl.Neurobiol.,2008,34(2),194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎癥部位的白細胞外滲過程，其中SSAO已表現出在血管內皮上高表達。因此，已表明SSAO的抑制劑在預防糖尿病并發癥和炎性疾病中具有治療價值(Salter-Cid,etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,315(2),553-562)。SSAO在胃癌中上調并且已在人類黑素瘤、肝細胞瘤、和頭頸腫瘤的腫瘤脈管系統中被鑒定到(Forster-HorvathC,etal.MelanomaRes.,2004,14,135-140)。一個報道(Marttila-IchiharaF,etal.J.Immunol.,2010,184,3164-3173)已表明在具有酶失活的SSAO的小鼠中黑素瘤生長較為緩慢，并且其腫瘤血管數目和直徑減少。這些腫瘤的生長減少也表現在髓樣抑制細胞浸潤的減少。令人鼓舞的是，SSAO缺陷對正常組織中血管或淋巴的形成沒有影響。WO02/38153、WO03/006003、WO2005/014530、WO2007/120528、PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中公開了一些SSAO抑制劑。本專利技術公開了一種含嗎啉和哌嗪三唑類化合物，可作為SSAO抑制劑，這些化合物可用于制備炎癥性疾病、免疫性疾病和腫瘤等疾病的治療藥物。
技術實現思路
本專利技術的一個目的是提供一種具有通式I的SSAO抑制劑。本專利技術的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。本專利技術的再一個目的是提供含有通式I的化合物在治療炎癥性疾病、免疫性疾病和腫瘤方面的應用?，F結合本專利技術的目的對本
技術實現思路
進行具體描述。本專利技術具有通式(I)的化合物具有下述結構式：本專利技術所述通式(I)化合物可以通過以下路線合成：化合物III可以按照文獻(Kim,D.,etal.J.Med.Chem.,2005,48,141-151)方法合成。二溴化物II與化合物III在t-BuOK做堿、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶聯，得到化合物IV；IV與化合物V在t-BuOK做堿、Pd(OAc)2/BINAP催化下再次偶聯，得到化合物I。本專利技術所述通式I化合物具有SSAO抑制作用，可作為有效成分用于制備如炎癥性疾病、免疫性疾病和腫瘤等疾病的治療藥物。本專利技術所述通式I化合物的活性是通過體外抑制SSAO實驗來驗證。具體實施方式下面結合實施例對本專利技術作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本專利技術。本領域內一般的技術人員根據本專利技術的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。實施例1化合物I-1的合成步驟1.化合物IV-1的合成化合物II-1(2.36g,10mmol)、化合物III(2.06g,10mmol)、Pd(OAc)2(0.22g,1mmol)、BINAP(2,2'-雙二苯基膦基-1,1'-聯萘，0.62g,1mmol)和t-BuOK(2.24g,20mmol)加入到50mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反應混合物在氮氣氣氛下攪拌過夜，TLC檢測發現反應完成。反應混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物IV-I,2.71g(收率75％)。ESI-MS,m/z＝362([M+H]+)。步驟2.化合物I-1的合成化合物IV-1(1.81g,5mmol)、化合物V(0.44g,5mmol)、本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有通式(I)結構的化合物，

【技術特征摘要】
1.具有通式(I)結構的化合物，2.合成權利要求1所述化合物的方法：二溴化物II與化合物III在t-BuOK做堿、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶聯，得到化合物IV；...

【專利技術屬性】
技術研發人員：郭會軍，
申請(專利權)人：廣東賽博科技有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東,44