具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性酮洛芬及相關化合物的前藥制造技術

1.“結構式1”表示的化合物：

Prodrugs of positively charged ketoprofen and related compounds with fast skin penetration rate

【技術實現步驟摘要】
具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性酮洛芬及相關化合物的前藥本申請是2006年7月27日提交的專利技術名稱為“具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性酮洛芬及相關化合物的前藥”的中國專利申請200680055468.4的分案申請。
本專利技術涉及2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)及2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲諾洛芬)的帶有正電荷的水溶性前藥及其在治療人或動物的任何酮洛芬和菲諾洛芬可治療狀態上的應用。具體的說，本專利技術是為了克服使用酮洛芬和菲諾洛芬所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。技術背景酮洛芬和菲諾洛芬是丙酸類非甾體抗炎藥。1986年酮洛芬被人工合成，之后廣泛用于緩解類風濕性關節炎和骨關節炎的跡象和癥狀，以及治療痛經。酮洛芬可以單獨或作為輔助藥治療急性膽絞痛、腎絞痛、口腔手術引起的疼痛、嚴重產后疼痛以及發燒(PDRGenerics，1996，secondedition，MedicalEconomics，Montvale，NewJersey，pg1812)。酮洛芬還可用于骨頭再生(Alfano，M.C.；Troullos，E.S.，USPatentNo.5,902,110)。菲諾洛芬可以用于治療急性或長期輕中度疼痛的癥狀，骨關節炎和類風濕性關節炎。菲諾洛芬可以單獨或作為輔助藥用于治療急性痛風、會陰切開術引起的疼痛，以及偏頭痛(PDRGenerics，1996，secondedition，MedicalEconomics，Montvale，NewJersey，pg1290)。菲諾洛芬還可以用于治療休克(Toth，P.D.，美國專利號4,472,431)。但是，服用酮洛芬和菲諾洛芬會產生很多副作用，最主要的有腸胃不適，例如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美國專利號7,052,715)指出伴隨口服用藥產生的另一問題是，為了能有效治療遠端位置產生的疼痛或炎癥，藥物在血液循環中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman等人(VanEngelen等，美國專利號6,416,772；Macrides等，美國專利號6,346,278；Kirby等，美國專利號6,444,234,Roentsch等，美國專利號5,654,337，Park等，美國專利號6,190,690，Pearson等，美國專利號6,528,040，以及Botknech等，美國專利號5,885,597)嘗試過通過制劑的方式開發藥物傳遞系統用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速度很慢，通過制劑的方式很難使其血漿濃度達到有效的治療水平。SusanMilosovich等設計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，其具有一個親脂部分和一個在生理pH下以質子化形式存在的三級胺結構。他們發現這個前藥(TSBH)透過皮膚的速度是母藥(TS)本身的近60倍。[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
技術實現思路
技術問題酮洛芬和菲諾洛芬已經在臨床上使用30多年。其被廣泛用于緩解類風濕性關節炎和骨關節炎的跡象和癥狀，治療痛經，以及防止手術中瞳孔收縮。但是，服用酮洛芬和菲諾洛芬會產生很多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎等。酮洛芬和菲諾洛芬不溶于水和胃液。解決方案本專利技術涉及帶有正電荷的新型的酮洛芬和菲諾洛芬的前藥的合成及其在醫藥領域的應用。這些前藥具有通式(1)“結構式1”的結構。結構式1中，R1代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基或1-12個碳原子的炔基，或者芳基；R4代表以下結構：X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，檸檬酸根或其它負離子，n＝0，1，2，3，｀4，5，6，7，8，9，10……；所有R基可以包含C，H，O，S，N原子，可以有單鍵，雙鍵和三鍵；任何CH2基團可以被O，S或NH取代。藥物無論是經過腸胃道消化系統還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學特性，它會從高濃度的區域擴散到低濃度的區域，跨過生物膜進入血液或全身循環系統。所有的生物膜都含有脂類作為主要成份。生物膜結構中起主導作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結構和，在大多數情況下，兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結構，親水頭部結構朝向兩側的水相區域。非常親水的藥物無法通過穿過生物膜的脂質層而非常疏水性的藥物因相似相容的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內部的細胞質。本專利技術的目的是通過提高酮洛芬和菲諾洛芬在胃液中的溶解度以及提高其透過生物膜和皮膚屏障的速度，使其可通過透皮給藥(外用)，從而避免酮洛芬和菲諾洛芬的副作用。這些前藥有兩個相同的結構特點：它們有一個親脂性的部分和一個在生理pH條件下質子化形式存在的一級，二級，或三級胺基團(親水性部分)。這樣的水溶-油溶的平衡是藥物有效穿過生物膜所必需的[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。帶有正電荷的氨基大大增加了藥物的溶解度。2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬)和2-(3-苯氧基苯基)丙酸(菲諾洛芬)在水中的溶解度分別為：＞450mg，＞450mg，0.1mg，及0.1mg/ml。多數情況下，藥物的溶解是吸收過程中最慢或限制速度的步驟。酮洛芬和菲諾洛芬在胃液里的溶解度非常小。它長時間停留在腸胃道中且可能導致胃粘膜細胞損傷。當這些新型的前藥以諸如片劑、膠囊、溶液或混懸劑的劑型口服時，它們可迅速溶解于胃液中。這些前藥分子中氨基上的正電荷會與細胞膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，藥物在生物膜外側的局部濃度很高從而有助于這些前藥通過高濃度區域到低濃度的區域。當這些前藥分子進入到生物膜以后，親水性部分會推動前藥進入細胞質，一種半液態的濃縮的水溶液或懸浮液。由于在胃腸道中的停留時間短，前藥不會對胃粘膜細胞造成損傷。2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、酮洛芬和菲諾洛芬透過人體皮膚的速度在體外通過改進的Franz池進行測量，其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面的人體皮膚組織(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清白蛋白的生理鹽水組成并以600轉/分的速度攪拌。2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽、酮洛芬和菲諾洛芬透過皮膚的累積總量對時間的關系是用特定的高效液相色譜法來測定。以溶于2mlpH7.4磷酸緩沖鹽溶液(0.2M)的30％2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸鹽或本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.“結構式1”表示的化合物：

【技術特征摘要】
1.“結構式1”表示的化合物：其中，R1代表H、1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、2-12個碳原子的烯基或2-12個碳原子的炔基；R2代表H、1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、2-12個碳原子的烯基或2-12個碳原子的炔基；R3代表H；R4代表以下結構：X代表O或S；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，或者檸檬酸根；并且n＝1，2，3，4，5或6。2.如權利要求1所述的化合物的制備方法，其包括：結構式2所表示的?；u或混合酸酐與結構式3所表示的化合物進行反應；在結構式2中，R4代表：并且Y代表鹵素、烷氧羰基、或取代的芳氧羰基氧基；在結構式3中，R1代表H，1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、2-12個碳原子的烯基或2-12個碳原子的炔基；R2代表H，1-12個碳原子的烷基，1-12個碳原子的烷氧基、2-12個碳原子的烯基或2-12個碳原子的炔基；X代表O或S；并且n＝1，2，3，4，5或6。3.透皮治療應用產品，其含有至少一種活性物質，其中所述至少一種活性物質是如權利要求1所述的化合物。4.如權利要求3所述的透皮治療應用產品，其中所述產品是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質的基質層和一非滲透的保護層。5.如權利要求3所述的透皮治療應用產品，其中所述產品含有一活性物質儲庫，其含有一能滲透的面向皮膚的底部。6.如權利要求3所述的透皮治療應用產品，其中通過控制所述至少一種活性物質的釋放速度，所述產品能使所述至少一種活性物質或其至少一種代謝產物穩定在最佳治療血藥濃度。7.如權利要求1所述的一或多種化合物在制備用于治療人或動物中的哮喘的藥物中的用途，其中所述藥物是通過對所述人或動物的嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式治療哮喘。8.如權利要求1所述的一或多種化合物在制備用于治療人或動物中的酮洛芬或菲諾洛芬可治療的狀態的藥物中的用途，其中所述狀態選自：疼痛、發燒、癌癥、輻射引起的嘔吐、糖尿病性神經病、關節病、...

【專利技術屬性】
技術研發人員：于崇曦，徐麗娜，
申請(專利權)人：于崇曦，上海泰飛爾生化技術有限公司，
類型：發明
國別省市：美國,US