N-（吡啶-2-基）-4-（噻唑-5-基）嘧啶-2-胺類化合物作為治療性化合物制造技術

一類新穎的蛋白激酶抑制劑，其可用于治療細胞增殖性疾病，特別是特征在于過度表達CDK4，CDK6和/或細胞周期蛋白D的癌癥，如肺癌，乳腺癌，腦癌，中樞神經系統癌，結腸直腸癌和白血病。該抑制劑具有一般結構Ⅰ：

N- (pyridine -2- base) -4- (thiazole -5- base) pyrimidine -2- amine compound as therapeutic compound

A new type of protein kinase inhibitor, which can be used to treat cell proliferation diseases, especially in cancer characterized by overexpression of CDK4, CDK6 and / or cyclin D, such as lung cancer, breast cancer, brain cancer, central nervous system cancer, colorectal cancer and leukemia. The inhibitor has a general structure I:

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺類化合物作為治療性化合物
本專利技術涉及一類新穎的可用于治療細胞增殖性疾病和病癥包括癌癥在內的蛋白激酶抑制劑。優先權文件本申請要求于2015年8月4日提交的標題為“新型激酶抑制劑II”的澳大利亞臨時專利申請號2015903106的優先權，其內容通過引用整體并入本文。參考引用以下出版物在本文中被引用，并且其內容通過引用整體并入本文：常州英諾升康生物醫藥科技有限公司名下的國際專利申請號PCT/GB2013/050982(WO2013/156780)，標題為“治療性化合物”。
技術介紹
目前仍然需要鑒定和開發用于治療包括癌癥在內的增殖性疾病和病癥的新化合物。其中研究的潛在抗增殖化合物的眾多“靶點”是被稱為蛋白激酶的酶組。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)是一種蛋白激酶。已知它們與各種細胞周期蛋白亞基相關，在細胞各種重要的調節通路的調節中起關鍵作用，包括細胞周期控制，細胞凋亡，神經元生理機能，分化和轉錄。目前總共有超過20種CDK，根據他們的功能主要分為兩類：即細胞周期調節劑CDK和轉錄調節劑CDK。細胞周期調節劑CDK的類別包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6，并且它們與其細胞周期蛋白配體(例如細胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3、E和F)起作用以調節細胞周期的促進。包括CDK7、CDK8、CDK9和CDK11在內的轉錄調節劑CDK的類別與細胞周期蛋白C、H、K、LI、L2、T1和T2一起起作用，并傾向于在轉錄調節中起作用。鑒于這兩種CDK類別的功能，CDK與細胞增殖性疾病和病癥特別是癌癥密切相關，也許就并不奇怪了。細胞增殖是細胞分裂周期直接或間接失控的后果，CDK在調節該周期的各個階段調節中起關鍵作用。因此，CDK及其相關細胞周期蛋白的抑制劑被認為是癌癥治療的有用靶點。某些嘧啶類化合物已經被研究用于治療包括癌癥在內的細胞增殖性疾病和病癥，例如4-噻唑-2-吡啶氨基-嘧啶和5-取代-4-噻唑-嘧啶(分別參見國際公開專利WO2005/012298和WO2013/156780)。這些化合物能抑制多種蛋白激酶，特別是CDK，包括CDK1/細胞周期蛋白B，CDK2/細胞周期蛋白E，CDK2/細胞周期蛋白A，CDK4/細胞周期蛋白D1，CDK7/細胞周期蛋白H和CDK9/細胞周期蛋白T1。本申請現在已經確定了一類新的噻唑嘧啶化合物，用于預防和/或治療包括癌癥在內的增殖性疾病和病癥。雖然不希望受理論束縛，但是認為這些新化合物能夠通過抑制CDK4和/或CDK6的活性來抑制細胞增殖。概要本專利技術的第一方面提供了下文所示的式Ⅰ化合物：其中：z表示任選的鍵，使N原子和相鄰碳原子之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7各自獨立選自以下基團包括H，烷基，烷基-R10，芳基，芳基-R10，芳烷基，芳烷基-R11，鹵素，NO2，CN，CF3，OH，O-烷基，COR10，COOR10，O-芳基，O-R10，NH2，NH-烷基，NH-芳基，N-(烷基)2，N-(芳基)2，N-(烷基)(芳基)，NH-R10，N-(R10)(R11)，N-(烷基)(R10)，N-(芳基)(R10)，SH-烷基，SH-芳基，S-(烷基)2，S-(芳基)2，S-(烷基)(芳基)，SH-R10，S-(R10)(R11)，S-(烷基)(R10)，S-(芳基)(R10)，COOH，CONH2，CONH-烷基，CONH-芳基，CON-(烷基)(R10)，CON-(芳基)(R10)，CONH-R10，CON-(R10)(R11)，SO3H，SO2-烷基，SO2-烷基-R10，SO2-芳基，SO2-芳基-R10，SO2NH2，SO2NH-R10，SO2N-(R10)(R11)，CF3，CO-烷基，CO-烷基-R10，CO-芳基，CO-芳基-R10和R12，其中所述烷基、芳基和芳烷基可以任選地被一個或多個選自鹵素，CN，OH，O-甲基，NH2，COOH，CONH2和CF3的基團取代，并且當不存在z鍵時，R1與R8一起成為＝O或＝S；當z鍵不存在時，R8和R1一起是＝O或＝S，或當z鍵存在時，R8不存在；當z鍵不存在時，R9是H，烷基，芳基或雜環基，或當z鍵存在時，R9不存在；和R10，R11，R12獨立選自水增溶基團；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。第二方面，本專利技術提供了如第一方面定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥的用途，其可用于治療癌癥或其它細胞增殖性疾病或病癥。第三方面，本專利技術提供了治療受試者的癌癥或其他細胞增殖性疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如第一方面中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，任選與藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑組合。第四方面，本專利技術提供了如第一方面中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥或其他細胞增殖性疾病或病癥。第五方面，本專利技術提供一種藥物組合物或藥劑，包含如第一方面中定義的化合物和其藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。第六方面，本專利技術提供了調節細胞中蛋白激酶活性的方法，包括向所述細胞導入或接觸有效量如第一方面中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。附圖說明圖1提供了本專利技術代表性化合物(即本文所述的化合物60)的細胞周期分析的結果圖，其中急性骨髓性白血病細胞系MV4-11的細胞用所示濃度的60處理24小時；和圖2提供了使用本專利技術的代表性化合物(即本文所述的化合物47)的細胞凋亡檢測獲得的結果圖，其中MV4-11細胞用濃度為0.25μM、1.25μM和2.50μM的47處理24小時。詳細說明本申請已經確定了一類新的4-噻唑-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺類衍生物，可用于預防和/或治療包括癌癥在內的增殖性疾病和病癥，其具有令人滿意的生物活性(如能通過抑制CDK4和/或CDK6的活性來抑制細胞增殖)。第一方面，本專利技術提供了如下所示的式Ⅰ化合物：其中：z表示任選的鍵，使N原子和相鄰碳原子之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7各自獨立選自以下基團包括H，烷基，烷基-R10，芳基，芳基-R10，芳烷基，芳烷基-R11，鹵素，NO2，CN，CF3，OH，O-烷基，COR10，COOR10，O-芳基，O-R10，NH2，NH-烷基，NH-芳基，N-(烷基)2，N-(芳基)2，N-(烷基)(芳基)，NH-R10，N-(R10)(R11)，N-(烷基)(R10)，N-(芳基)(R10)，SH-烷基，SH-芳基，S-(烷基)2，S-(芳基)2，S-(烷基)(芳基)，SH-R10，S-(R10)(R11)，S-(烷基)(R10)，S-(芳基)(R10)，COOH，CONH2，CONH-烷基，CONH-芳基，CON-(烷基)(R10)，CON-(芳基)(R10)，CONH-R10，CON-(R10)(R11)，SO3H，SO2-烷基，SO2-烷基-R10，SO2-芳基，SO2-芳基-R10，SO2NH2，SO2NH-R10，SO2N-(R10)(R11)，CF3，CO-烷基，CO-烷基-R10，CO-芳基，CO本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種如下所示的式Ⅰ化合物：

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2015.08.04 AU AU20159031061.一種如下所示的式Ⅰ化合物：其中：z表示任選的鍵，使N原子和相鄰碳原子之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7各自獨立地選自下組：H，烷基，烷基-R10，芳基，芳基-R10，芳烷基，芳烷基-R11，鹵素，NO2，CN，CF3，OH，O-烷基，COR10，COOR10，O-芳基，O-R10，NH2，NH-烷基，NH-芳基，N-(烷基)2，N-(芳基)2，N-(烷基)(芳基)，NH-R10，N-(R10)(R11)，N-(烷基)(R10)，N-(芳基)(R10)，SH-烷基，SH-芳基，S-(烷基)2，S-(芳基)2，S-(烷基)(芳基)，SH-R10，S-(R10)(R11)，S-(烷基)(R10)，S-(芳基)(R10)，COOH，CONH2，CONH-烷基，CONH-芳基，CON-(烷基)(R10)，CON-(芳基)(R10)，CONH-R10，CON-(R10)(R11)，SO3H，SO2-烷基，SO2-烷基-R10，SO2-芳基，SO2-芳基-R10，SO2NH2，SO2NH-R10，SO2N-(R10)(R11)，CF3，CO-烷基，CO-烷基-R10，CO-芳基，CO-芳基-R10和R12，其中所述烷基、芳基和芳烷基可以任選地被一個或多個選自鹵素，CN，OH，O-甲基，NH2，COOH，CONH2和CF3的基團取代，并且當不存在z鍵時，R1與R8一起成為＝O或＝S；當z鍵不存在時，R8和R1一起是＝O或＝S，或當z鍵存在時，R8不存在；當z鍵不存在時，R9是H，烷基，芳基或雜環基，或者當z鍵存在時，R9不存在；和R10，R11，R12獨立選自水增溶基團；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式Ⅱ所示：其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的定義同權利要求1。3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1是H、C1-6烷基、芳基、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NH-芳基、N-(C1-6烷基)(芳基)或SH-C1-6烷基。4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式Ⅲ所示：其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的定義同權利要求1，R8和R1一起是＝O或＝S，且R9是H、烷基、芳基或雜環基。5.根據權利要求1-4任一項所述的化合物，其特征在于，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王淑東，澤萊克·所羅門·塔德塞，俞鳴烽，
申請(專利權)人：常州千紅生化制藥股份有限公司，常州英諾升康生物醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32