巴瑞克替尼A晶型及其制備方法技術

本發明專利技術提供了一種巴瑞克替尼的A晶型，其XRPD圖譜在2θ＝12.46、13.921、14.94、15.359、16.26、16.639、17.36、19.08、20.321、21.961、22.381、24.118、25.42、27.441、28.381、29.321、29.799、32.675、33.14、33.563、33.923、41.6處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。本發明專利技術提供的巴瑞克替尼A晶型具有良好的高溫穩定性、高濕穩定性和光照穩定性，可以在治療或預防JAK相關的疾病的藥物中應用，并且具有較好的生物利用度，同時提供的定性定量信息，對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。

【技術實現步驟摘要】
巴瑞克替尼A晶型及其制備方法
本專利技術涉及一種作為JAK抑制劑的巴瑞克替尼的多晶型，具體地，涉及一種巴瑞克替尼A晶型及其制備方法。
技術介紹
JAK即兩面神激酶(JanusKinase)，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，也是一類非跨膜型的酪氨酸激酶。這是因為JAK既能磷酸化與其相結合的細胞因子受體，又能磷酸化多個含特定SH2結構域的信號分子。JAK蛋白家族共包括4個成員：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它們在結構上有7個JAK同源結構域(JAKhomologydomain,JH)，其中JH1結構域為激酶區、JH2結構域是“假”激酶區、JH6和JH7是受體結合區域。TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點，已經通過人遺傳學和小鼠剔除研究確證(LevyD.和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357(2007年)1655-1658頁)。JAK1是免疫炎性疾病領域的新靶點。將JAK1與其他JAK雜二聚化，以轉導細胞因子驅動的促炎信號傳導。因此，預期抑制JAK1和或其他JAK對于一系列炎性病癥和其他由JAK介導的信號轉導驅動的疾病是有治療益處的。巴瑞克替尼(Baricitinib)，化學名{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈，如式(I)所示，是一種JAK類抑制劑化合物，可用于治療或預防JAK相關的疾病。在中國專利技術專利CN102026999(WO2009/114512)中，公開了該化合物的合成方法和用途；在國際專利申請WO2015/145286中，公開了巴瑞克替尼的無定形及其制備方法。重復上述專利的制備方法，得到化合物粉末，經檢測為無定形態。如本領域技術人員所知，無定形雖然在大多數場合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不穩定，吸濕性強，容易發生晶型轉化。因此，無定形存在加工穩定性和貯存穩定性的問題，并且在生產過程中，無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流動性差、彈性變形強等一系列制劑問題，嚴重影響無定形巴瑞克替尼的藥物臨床使用價值。眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩定性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響，從而影響藥物的療效。因此，需要具有優越的生理化學特性的巴瑞克替尼的晶型，其可有利地在藥物加工和藥物組合物中使用。
技術實現思路
本專利技術所要解決的問題是解決現有巴瑞克替尼的不穩定性、強吸濕性和易發生晶型轉化等不利于其在藥物加工和在藥物組合物中使用的問題，同時希望能夠尋求巴瑞克替尼的新晶型為其固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息。為了解決上述技術問題，本專利技術提供了一種巴瑞克替尼的新晶型(以下稱“巴瑞克替尼A晶型”)，其XRPD圖譜在2θ＝12.46、13.92、14.94、15.36、16.26、16.64、17.36、19.08、20.32、21.96、22.38、24.12、25.42、27.44、28.38、29.32、29.80、32.68、33.14、33.56、33.92、41.60處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。根據本專利技術的巴瑞克替尼A晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的XRPD圖譜。本專利技術還提供了制備巴瑞克替尼A晶型的一種方法，包括以下步驟：將巴瑞克替尼以1:1至1:5g/mL的比例溶解于第一種有機溶劑中，向所得溶液中加入水或第二種有機溶劑中使固體析出，靜置，然后過濾、真空干燥從而得到類白色粉末的巴瑞克替尼A晶型。在一些實施例中，所述第一種有機溶劑為任意一種酰胺類溶劑或者兩種以上酰胺類溶劑以任意比例的混合溶劑。在一些優選的實施例中，所述酰胺類溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。在一些實施例中，所述第二種有機溶劑為醇類或醚類中的任意一種溶劑或者兩種以上溶劑以任意比例的混合溶劑。在一些優選的實施例中，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或正丙醇；所述醚類溶劑為乙醚或異丙醚。在上述步驟中，巴瑞克替尼與所述第一種有機溶劑的比例優選為約1:2g/mL。在上述步驟中，巴瑞克替尼與水或所述第二種有機溶劑的比例優選為約1:60g/mL。本專利技術還提供了制備巴瑞克替尼A晶型的另一種方法，包括以下步驟：在巴瑞克替尼中以1:30～1:100g/mL的比例加入溶劑，超聲處理，在室溫或高于室溫的溫度下懸浮，然后過濾、真空干燥從而得到類白色粉末的巴瑞克替尼A晶型。在一些實施例中，所述溶劑為水、醇類、醚類、酯類、酮類、脂肪烴類、芳香烴類或鹵化烴類中的任意一種溶劑或者兩種以上溶劑以任意比例的混合溶劑。在一些優選的實施例中，所述醇類溶劑為甲醇、正丙醇、異丙醇或仲丁醇；所述醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃；所述酯類溶劑為乙酸丁酯；所述酮類溶劑為丙酮；所述脂肪烴類溶劑為正庚烷、正己烷或環己烷；所述芳香烴類溶劑為甲苯或對二甲苯；所述鹵化烴類溶劑為二氯甲烷。在上述步驟中，巴瑞克替尼與溶劑的比例優選為約1:50g/mL。應該理解，本領域普通技術人員可以根據其知識和經驗，對本專利技術方法所用試劑的用量進行調整，包括按比例放大或縮小原料用量和調整溶劑用量，這些調整的方案也包含在本專利技術的方法中。具有本專利技術的巴瑞克替尼A晶型的組合物是用于治療與自身免疫性疾病的酪氨酸激酶(JAK)抑制劑。JAK是絡氨酸激酶的一種，JAK屬于參與炎癥、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反應以及先天性軟骨畸形，或與IL6分泌過多引起的疾病。本專利技術的巴瑞克替尼A晶型及其組合物抑制JAK1和JAK2。因此，本專利技術提供了巴瑞克替尼A晶型在制備用于抑制JAK的藥物中的用途；以及在制備用于治療或預防JAK相關的疾病的藥物中的用途。本專利技術還提供了藥物組合物，其包含根據本專利技術的巴瑞克替尼A晶型以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在本專利技術的一些實施例中，上述藥物組合物進一步包含另外的治療劑，所述的治療劑選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調節或免疫抑制劑、神經營養因子、用于治療自身免疫性疾病的活性劑、用于治療增生性疾病的活性劑、用于治療移植排斥反應的活性劑、用于先天性軟骨畸形的活性劑、或用于治療與IL6分泌過多引起的疾病的活性劑。根據本專利技術的巴瑞克替尼A晶型，具有優秀的高溫穩定性、高濕度穩定性和光照穩定性有利于其在藥物加工和在藥物組合物中使用，可以在治療或預防JAK相關的疾病的藥物中應用，并且具有較好的生物利用度，同時其提供的定性定量信息，對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。附圖說明圖1為本專利技術提供的巴瑞克替尼A晶型的XRPD圖譜。圖2為本專利技術提供的巴瑞克替尼A晶型的五天高溫穩定性XRPD圖譜。圖3為本專利技術提供的巴瑞克替尼A晶型的五天高濕穩定性XRPD圖譜。圖4為本專利技術提供的巴瑞克替尼A晶型的五天光照穩定性XRPD圖譜。圖5為現有的巴瑞克替尼無定形的XRPD圖譜。具體實施方式從下文的詳細描述中，本專利技術的上述方面和本專利技術的其他方面將是明顯的。實施例1至6巴瑞克替尼A晶型的制備稱取800mg巴瑞克替尼原料于容器中，加入1.5mLN,N二甲基甲酰胺使其完全溶解。分別向所得溶液中緩慢加入50mL表1中的溶劑(分析純，水為去離子水)，靜置過夜，過濾、真本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種巴瑞克替尼的A晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2θ＝12.46、13.921、14.94、15.359、16.26、16.639、17.36、19.08、20.321、21.961、22.381、24.118、25.42、27.441、28.381、29.321、29.799、32.675、33.14、33.563、33.923、41.6處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。

【技術特征摘要】
1.一種巴瑞克替尼的A晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2θ＝12.46、13.921、14.94、15.359、16.26、16.639、17.36、19.08、20.321、21.961、22.381、24.118、25.42、27.441、28.381、29.321、29.799、32.675、33.14、33.563、33.923、41.6處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。2.如權利要求1所述的巴瑞克替尼A晶型，其特征在于，其具有與說明書附圖圖1基本上相同的XRPD圖譜。3.制備如權利要求1或2所述的巴瑞克替尼A晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟：將巴瑞克替尼以1:1至1:5g/mL的比例溶解于第一種有機溶劑中，向所得溶液中加入水或第二種有機溶劑中使固體析出，靜置，然后過濾、真空干燥從而得到類白色粉末的巴瑞克替尼A晶型。4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一種有機溶劑為任意一種酰胺類溶劑或者兩種以上酰胺類溶劑以任意比例的混合溶劑。5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述酰胺類溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。6.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二種有機溶劑為醇類或醚類中的任意一種溶劑...

【專利技術屬性】
技術研發人員：任國賓，陳金瑤，
申請(專利權)人：上海宣創生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：上海,31