本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種2?氨基嘧啶類化合物的藥用組合物。具體地，本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種包含N?((5?((5?氯?4?((萘?2?基)氨基))嘧啶?2?基)氨基)?2?((N?甲基?N?二甲氨基乙基)氨基)?4?甲氧基苯基)丙烯酰胺的藥用組合物，以及制備所述藥用組合物的方法。
Pharmaceutical composition of 2- amino pyrimidine compound and preparation method thereof
The invention provides a pharmaceutical composition of 2 - amino pyrimidine compounds. In particular, the present invention provides a medicinal composition comprising N ((5 ((5_chloro 4 ((naphthalene 2 yl) amino)) pyrimidine (2 yl) amino) ((N methyl N dimethylaminoethyl) amino) amino) acrylamide, and a method for preparing the medicinal composition.
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種2-氨基嘧啶類化合物的藥用組合物及其制備方法
本專利技術(shù)屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，本專利技術(shù)涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的藥用組合物，以及制備該藥用組合物的方法。
技術(shù)介紹
表皮生長因子受體(EGFR)，一種受體酪氨酸蛋白激酶，調(diào)控了細胞的增殖、存活、粘連、遷移與分化。EGFR在多種腫瘤細胞中過度活化或持續(xù)活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。阻斷EGFR和Erb-B2的活化已被臨床驗證為主導(dǎo)的方法來靶向治療腫瘤細胞。兩種靶向EGFR的小分子抑制劑，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美國FDA的快速批準用于治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這些患者對常規(guī)化療已經(jīng)失去反應(yīng)。EGFR活化突變陽性的NSCLC患者對EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制劑)的反應(yīng)率顯著高于EGFR野生型NSCLC患者，無進展生存(PFS)期和總生存(OS)期也顯著延長。但盡管如此，大部分EGFR突變陽性患者的PFS不超過12～14個月，即對TKI發(fā)生了耐藥。獲得性耐藥的機制及其臨床應(yīng)對策略成為靶向治療領(lǐng)域的又一研究熱點。N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，化學結(jié)構(gòu)如式I所示。式I所示化合物是選擇性抑制EGFRT790M突變的EGFR抑制劑，可以克服現(xiàn)有藥物吉非替尼、厄洛替尼等誘發(fā)的耐藥，對野生型EGFR抑制活性弱。然而，本領(lǐng)域尚缺乏適應(yīng)N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺給藥的藥用組合物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種適應(yīng)N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺給藥的藥用組合物。本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種含有式I所示化合物的藥用組合物，所述藥用組合物經(jīng)由粉末直接壓片法制備，所述藥用組合物包括式I化合物、填充劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑。在另一優(yōu)選例中，所述填充劑選自下組：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、山梨醇、甘露醇，或其組合；和/或所述助流劑為滑石粉或膠態(tài)二氧化硅；優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅；和/或所述潤滑劑選自下組：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其組合；優(yōu)選硬脂富馬酸鈉；和/或所述崩解劑選自下組：干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；優(yōu)選低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；更優(yōu)選地為低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在另一優(yōu)選例中，在所述的藥用組合物中，所述的式I化合物的粒徑為10-150μm，優(yōu)選為30-100μm。在另一優(yōu)選例中，所述填充劑為甘露醇和微晶纖維素；優(yōu)選地，所述的填充劑中，甘露醇和微晶纖維素的重量比為(1.5～9)：1，優(yōu)選地為(1.8～8)：1，更優(yōu)選地為(3～7.6)：1。在另一優(yōu)選例中，所述填充劑與式I化合物的重量比為3～7)：1，優(yōu)選地為(4～6)：1，更優(yōu)選地為(4.5～5.5)：1；和/或所述助流劑與式I化合物的重量比為(0.04～0.2)：1，優(yōu)選地為(0.06～0.2)：1，更優(yōu)選地為(0.08～0.15)：1；所述潤滑劑與式I化合物的重量比為(0.08～0.44)：1，優(yōu)選地為(0.09～0.33)：1，更優(yōu)選地為(0.1～0.22)：1；所述崩解劑與式I化合物的重量比為(0.15～0.8)：1，優(yōu)選地為(0.18～0.7)：1，更優(yōu)選地為(0.2～0.65)：1。在另一優(yōu)選例中，所述藥用組合物包括：在另一優(yōu)選例中，所述藥用組合物包括：且所述的填充劑包括甘露醇和微晶纖維素，且所述的甘露醇和微晶纖維素的重量比為(1.8～8)：1；且所述的崩解劑選自下組：低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在另一優(yōu)選例中，所述藥用組合物由以下組分組成：且所述的填充劑包括甘露醇和微晶纖維素，且所述的甘露醇和微晶纖維素的重量比為(1.8～8)：1；且所述的崩解劑選自下組：低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在另一優(yōu)選例中，所述的藥用組合物是通過直接壓片法制備的。本專利技術(shù)的第二方面，提供了一種制備本專利技術(shù)第一方面所述藥用組合物的方法，所述制備方法包括：(1)先將助流劑、第一部分填充劑、崩解劑混合，過篩；(2)再加入式I所示化合物和第二部分填充劑，混合均勻后加入潤滑劑，繼續(xù)混合均勻，得中間體粉末；(3)進行中間體粉末的含量檢測，根據(jù)中間品含量測定結(jié)果計算片重，進行壓片。在另一優(yōu)選例中，所述的式I所示化合物為粉末形式。在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物粉末通過機械粉碎式I化合物原料藥獲得。在另一優(yōu)選例中，所述的填充劑為甘露醇和微晶纖維素，且所述的第一部分填充劑為微晶纖維素，第二部分填充劑為甘露醇。在另一優(yōu)選例中，所述的藥用組合物在制備用于在患者中治療癌癥的藥物，優(yōu)選地，所述癌癥為EGFRT790M突變的非小細胞肺癌(NSCLC)。本專利技術(shù)的第三方面，提供了一種藥用片劑，所述的藥用片劑包括如本專利技術(shù)第一方面所述的藥用組合物。在另一優(yōu)選例中，所述的藥用片劑包括：片芯，所述的片芯為本專利技術(shù)第一方面所述的藥用組合物，和包覆于所述片芯外的包衣。在另一優(yōu)選例中，所述的包衣與片芯的重量比為2-5：100，優(yōu)選為3-4:100。在另一優(yōu)選例中，所述的藥用片劑用于制備用于在患者中治療癌癥的藥物，優(yōu)選地，所述癌癥為EGFRT790M突變的非小細胞肺癌(NSCLC)。本專利技術(shù)的第四方面，提供了一種藥盒，所述的藥盒包括：如本專利技術(shù)第一方面所述的藥用組合物；和用于與所述的藥用組合物聯(lián)用的第二治療劑。應(yīng)理解，在本專利技術(shù)范圍內(nèi)中，本專利技術(shù)的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選地技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說明圖1為實施例1制備的三批片芯在pH1.2溶出介質(zhì)中的溶出曲線；圖2為實施例1制備的三批片芯在pH4.5溶出介質(zhì)中的溶出曲線；圖3為實施例1制備的三批片芯在FASSIF溶出介質(zhì)中的溶出曲線；圖4為實施例8制備的三批10mg規(guī)格片劑在pH3.8溶出介質(zhì)中的溶出曲線；圖5為實施例8制備的三批80mg規(guī)格片劑在pH3.8溶出介質(zhì)中的溶出曲線。具體實施方式本專利技術(shù)人經(jīng)過長期而深入的研究，提供了一種適合N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺給藥的藥用組合物。所述的藥用組合物具有優(yōu)異的溶出度和化學穩(wěn)定性。基于上述發(fā)現(xiàn)，專利技術(shù)人完成了本專利技術(shù)。術(shù)語如本文所用，在提到具體列舉的數(shù)值中使用時，術(shù)語“約”意指該值可以從列舉的值變動不多于1％。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101和之間的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，術(shù)語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種含有式I所示化合物的藥用組合物，
【技術(shù)特征摘要】
1.一種含有式I所示化合物的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物經(jīng)由粉末直接壓片法制備，所述藥用組合物包括式I化合物、填充劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑。2.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述填充劑選自下組：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、山梨醇、甘露醇，或其組合；和/或所述助流劑為滑石粉或膠態(tài)二氧化硅；優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅；和/或所述潤滑劑選自下組：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其組合；優(yōu)選硬脂富馬酸鈉；和/或所述崩解劑選自下組：干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；優(yōu)選低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；更優(yōu)選地為低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。3.如權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于，所述填充劑為甘露醇和微晶纖維素；優(yōu)選地，所述填充劑中，甘露醇和微晶纖維素的重量比為(1.5～9)：1，優(yōu)選地為(1.8～8)：1，更優(yōu)選地為(3～7.6)：1。4.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述填充劑與式I化合物的重量比為(3～7)：1，優(yōu)選地為(4～6)：1，更優(yōu)選地為(4.5～5.5)：1；和/或所述助流劑與式I化合物的重量比為(0.04～0.2)：1，優(yōu)選地為(0.06～0.2)：1，更優(yōu)選地為(0.08～0.15)：1；和/或所述潤滑劑與式I化合物的重量比為(0.08～0.44)：1，優(yōu)選地為(0.09～0.33)：1，更優(yōu)選地為(0.1～0.22)：1；和/或所述崩解劑與式I化合物的重量比為(0.15～0.8)...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳慶財，丁健，丁克，金雪鋒，耿美玉，謝華，
申請(專利權(quán))人：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，中國科學院上海藥物研究所，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇,32
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