使用神經(jīng)遞質(zhì)的用于原發(fā)性情緒和情感障礙的肉毒桿菌毒素制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供用于治療原發(fā)性情緒和情感障礙，包括抑郁障礙、焦慮和睡眠障礙及CNS障礙的方法，包括給藥神經(jīng)毒素。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】使用神經(jīng)遞質(zhì)的用于原發(fā)性情緒和情感障礙的肉毒桿菌毒素本申請要求2014年8月21日提交的美國專利申請系列號14/464,740的權(quán)益，其要求2006年6月7日提交的美國專利申請系列號11/447,984的優(yōu)先權(quán)，該申請要求四個(gè)優(yōu)先權(quán)：2005年6月14日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?0/690,162；2005年6月27日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?0/693,771；2005年9月28日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?0/721,060；2005年11月23日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?0/738,981，將所有這些的全部內(nèi)容通過援引并入本文。專利
本專利技術(shù)涉及用神經(jīng)毒素治療原發(fā)性情緒和情感障礙，包括抑郁、焦慮和睡眠障礙以及其它CNS障礙。本專利技術(shù)涉及腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分的神經(jīng)遞質(zhì)成像用于選擇肉毒桿菌(botulinum)給藥的患者和用于選擇緊鄰具有異常神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的靶腦和CNS區(qū)域的顱外區(qū)域中合適的解剖部位的用途。所述方法能夠使肉毒桿菌毒素?cái)U(kuò)散穿過血腦屏障和解剖表面腦屏障，以安全有效地向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送所述肉毒桿菌，產(chǎn)生阻斷神經(jīng)遞質(zhì)功能的作用。專利技術(shù)背景抑郁是最普遍和廣泛的精神病形式之一，其影響的個(gè)體跨越年齡和性別。(Gainottietal.(2001)J.NeuralNeurosurg.Psychiatr.71:258-261；Wongetal.(2001)NatureRev.Neurosci.2:343-351；Nestleretal.(2002)Neuron34:13-25)。通常，人一生中患嚴(yán)重抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，男性約為12％，女性約為25％(Kessleretal.(1994)Arch.Gen.Psychiatry51:8)。另外，在初級護(hù)理環(huán)境下，所有患者中約5至10％存在嚴(yán)重抑郁，而約3至5％的患者被診斷為心情惡劣(dysthymia)(Barrettetal.(1988)Arch.Gen.Psychiatry45:1100)。然而，在住院患者情形中，所有患者中的10至14％被診斷為嚴(yán)重抑郁(Blackburnetal.(1997)Br.J.Psychiatry171:328)。嚴(yán)重抑郁是尤其致殘和有害的，部分地因?yàn)槠涫菑?fù)發(fā)性的。在第一次發(fā)作之后，患有嚴(yán)重抑郁的患者經(jīng)2年期間的復(fù)發(fā)率為約40％。在診斷為嚴(yán)重抑郁第二次發(fā)作之后，其在5年期間內(nèi)復(fù)發(fā)的發(fā)生率增加至約75％(Solomonetal.(2000)Am.J.Psychiatry157:229)。最常用三種主要類型的化合物治療抑郁癥：1)單胺氧化酶抑制劑；2)雜環(huán)抗抑郁藥；和3)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。已知的和目前處方的抗抑郁藥存在許多副作用。單胺氧化酶抑制劑是第一類臨床使用的抗抑郁藥。單胺氧化酶抑制劑，包括異卡波肼、苯乙肼(pheneizine)和反苯環(huán)丙胺，抑制苯乙胺的代謝以及多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的分解代謝。由于與使用單胺氧化酶抑制劑有關(guān)的許多飲食限制，廣泛的副作用包括高血壓、頭痛、肌陣攣性抽搐(myoclonicjerk)、睡眠中斷和胃腸道并發(fā)癥，目前，單胺氧化酶抑制劑不用作一線抗抑郁藥。三環(huán)抗抑郁藥，包括丙米嗪、地昔帕明、去甲替林(nortrypline)、阿米替林(amitrypline)、多塞平和普羅替林(protrypline)，產(chǎn)生多種抗膽堿能副作用，困倦、直立性低血壓、心律失常和體重增加。雖然SSRIs通常比單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)抗抑郁藥溫和，但是也產(chǎn)生許多副作用。例如，SSRIs，包括氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭，與胃腸道不適(gastrointestinaldistress)、神經(jīng)過敏、激動(dòng)和睡眠中斷有關(guān)。除了與傳統(tǒng)抗抑郁藥有關(guān)的許多副作用之外，這些治療的特征還在于邊緣效應(yīng)(marginalefficacy)。關(guān)于對嚴(yán)重抑郁抗抑郁療法有效性的一些研究表明，治療急性疾病或維持療法具有50-60％的響應(yīng)率。(Schulbergetal.(1998)Arch.Gen.Psychiatry55:1121)。抗抑郁藥與安慰劑之間的平均絕對響應(yīng)率為約20-25％(Williamsetal.(2000)Ann.Intern.Med.132:743)。因此，目前需要新的抗抑郁療法。考慮到許多抗抑郁療法有時(shí)嚴(yán)重的不良副作用和邊緣效應(yīng)，非常需要改進(jìn)的藥物，其可有效地治療抑郁障礙和睡眠障礙而不會(huì)產(chǎn)生與治療抑郁和/或睡眠障礙相關(guān)的副作用。本專利技術(shù)提供了包含肉毒桿菌毒素神經(jīng)毒素的組合物，用于治療抑郁和/或睡眠障礙以及其它CNS障礙。用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的基于肉毒桿菌毒素的藥物的效果傳統(tǒng)上仍然是對外周運(yùn)動(dòng)和潛在的感覺神經(jīng)起作用。這些藥劑的這種作用常用于解釋對各種適應(yīng)癥的大部分有益作用，所述適應(yīng)癥包括運(yùn)動(dòng)障礙、疼痛綜合征、基于自主神經(jīng)的綜合征(autonomicbasedsyndromes)和痙攣障礙。迄今為止，本專利技術(shù)人進(jìn)行的臨床觀察，其指示牽涉中樞神經(jīng)系統(tǒng)且不能通過外周作用解釋。即使當(dāng)將肉毒桿菌毒素給藥至頭皮、面部或頸部區(qū)域，包括通過除了顱內(nèi)注射之外的任何注射形式給藥，都觀察到對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。這類觀察結(jié)果包括：采用眼周注射對畏光的改善；睡眠模式的改善和失眠的緩解；與身體/肌肉損傷矯正(corrected)的問題不相關(guān)的焦慮的改善；與身體/肌肉損傷造成的問題不相關(guān)的抑郁的改善；和對于痛經(jīng)癥狀的作用和對于促性腺激素或其它垂體激素的潛在作用。另外，當(dāng)將藥劑直接注射到腦實(shí)質(zhì)中時(shí)，肉毒桿菌毒素已經(jīng)顯示出對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之內(nèi)的神經(jīng)傳遞的影響。改變包括電極去極化的抑制、谷氨酸釋放的抑制、GABA染色、和SNAP-25的裂解，持續(xù)時(shí)間與肉毒桿菌毒素的作用一致。當(dāng)通過苛性化學(xué)品注射劑誘導(dǎo)引起瘢痕形成發(fā)作時(shí)，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射與大腦半球之內(nèi)的發(fā)作活動(dòng)受抑制有關(guān)。直接注射進(jìn)腦內(nèi)是不實(shí)際的，事實(shí)上，通常本領(lǐng)域醫(yī)生在治療發(fā)作障礙上不太可能實(shí)施，因?yàn)榇嬖谂c誘發(fā)出血、瘢痕形成、神經(jīng)元喪失和定位困難、感染(腦膜炎)相關(guān)的可能性和風(fēng)險(xiǎn)以及與必要遞送裝置有關(guān)的不方便性。由于與侵入性顱內(nèi)操作相關(guān)的這樣的并發(fā)癥，直接注射到CNS中是高度不切實(shí)際的。本文描述了一種用于將基于肉毒桿菌毒素的藥物遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(經(jīng)由明顯不包括經(jīng)顱(transcranial)、鞘內(nèi)或脊柱內(nèi)注射的給藥和注射方法)，能夠滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，伴隨增加的方便性和安全性，幾乎沒有或減輕與直接遞送相關(guān)的不良作用。本專利技術(shù)人令人驚奇地且出人意料地發(fā)現(xiàn)了用肉毒桿菌毒素治療疼痛綜合征的受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)。本專利技術(shù)提供用于鑒別對用肉毒桿菌毒素治療疼痛具有響應(yīng)性增加的受試者的方法。特別地，本專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性疾病與各種疼痛綜合征有關(guān)，特應(yīng)性疾病的出現(xiàn)和通過觸覺刺激緩解疼痛(手勢拮抗(gesteantagoniste)現(xiàn)象)，看來在預(yù)測對于肉毒桿菌毒素的疼痛響應(yīng)方面具有預(yù)測性價(jià)值。應(yīng)用肉毒桿菌毒素治療肌筋膜疼痛，最初包括緊張性頭痛(tensionheadaches)、磨牙癥、顳下頜關(guān)節(jié)綜合征、腰背痛(lower-backpain)，以及治療聽神經(jīng)瘤(后顱窩腫瘤(posteriorfossabraintumor))的頸手術(shù)切開后的手術(shù)后疼痛。在用肉毒桿菌毒素消除前額的臉部皺褶之后偏頭痛得到緩解的一致觀察結(jié)果之后，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙定義為腦內(nèi)至少一個(gè)或多個(gè)區(qū)域中具有至少一種腦神經(jīng)遞質(zhì)異常，包括下述方法：a.將肉毒桿菌毒素注射到頭部的顱外區(qū)域或頸部，b.使得所述頭部的顱外區(qū)域和頸部緊鄰腦部的一個(gè)區(qū)域，該區(qū)域具有由使用PET掃描、功能性磁共振成像或腦掃描確定的異常神經(jīng)遞質(zhì)活性，c.其中所述肉毒桿菌毒素阻斷牽涉至少一種神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)傳遞。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2015.12.11 US 14/966,7591.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙定義為腦內(nèi)至少一個(gè)或多個(gè)區(qū)域中具有至少一種腦神經(jīng)遞質(zhì)異常，包括下述方法：a.將肉毒桿菌毒素注射到頭部的顱外區(qū)域或頸部，b.使得所述頭部的顱外區(qū)域和頸部緊鄰腦部的一個(gè)區(qū)域，該區(qū)域具有由使用PET掃描、功能性磁共振成像或腦掃描確定的異常神經(jīng)遞質(zhì)活性，c.其中所述肉毒桿菌毒素阻斷牽涉至少一種神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)傳遞。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述神經(jīng)遞質(zhì)為谷氨酸。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述神經(jīng)遞質(zhì)為GABA。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述神經(jīng)遞質(zhì)為降腎上腺素。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述腦異常與嚴(yán)重抑郁性障礙有關(guān)。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述腦異常與雙相疾病有關(guān)。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述腦異常與廣泛性焦慮障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：G·鮑羅迪克，M·阿夸得羅，
申請(專利權(quán))人：雷文斯治療公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國,US