本發(fā)明專利技術(shù)屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種旋光純的硫代乙酸類化合物、其藥物組合物和用途。所述化合物選自或右旋且旋光值為(+)的2?(5?溴?4?(4?環(huán)丙基萘?1?基)?4H?1,2,4?三唑?3?基硫基)乙酸、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的前藥。該化合物對尿液中的排尿酸作用顯著強于消旋體。應(yīng)用所述旋光純的化合物治療痛風(fēng)及相關(guān)的高尿酸血癥，可降低藥物使用劑量、減少毒副作用的發(fā)生。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種旋光純的硫代乙酸類化合物、其藥物組合物和用途本申請為專利申請?zhí)枮?01510086911.5，專利技術(shù)名稱為“一種旋光純的硫代乙酸類化合物”的中國專利技術(shù)專利申請的分案申請。
本專利技術(shù)屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種旋光純的硫代乙酸類化合物、其藥物組合物和用途。
技術(shù)介紹
手性藥物(chiraldrug)與普通藥物的根本區(qū)別就是分子結(jié)構(gòu)中含有至少一個手性中心。由于人體內(nèi)各種酶具有手性的識別和選擇性，只選擇與之相匹配的立體結(jié)構(gòu)的藥物，因此，這類藥物在人體中只有一部分起作用，另一部分則不起作用或療效甚微，甚至帶來嚴(yán)重的毒副作用，如上世紀(jì)的“反應(yīng)停”悲劇就是一個典型的案例。手性藥物由于療效高、毒副作用下、用藥量小的特點已成為新藥研發(fā)的方向。到2000年為止，總數(shù)1850種藥物中，天然及半合成的藥物525種，手性藥物517種，占絕大多數(shù)；人工合成的1327種藥物中，手性藥物也有528種。人類對于光學(xué)活性物質(zhì)的需求促成了手性化合物的研究和開發(fā)快速進步。已知的常見的手性分子一般為含手性原子(C、S等)，而由于空間位阻等原因還存在手性軸類類化合物，如聯(lián)萘酚，存在兩種空間構(gòu)型，結(jié)構(gòu)如下圖所示：lesinurad是一種口服有效的URAT1抑制劑。在I期和II期臨床研究結(jié)果表明，lesinurad與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用，可有效調(diào)節(jié)尿酸水平，且具有較高安全性，其分子結(jié)構(gòu)如下：由于其不含手性原子，在前期研究的文獻中，均將其作為一個非手性分子進行研究，而沒有關(guān)于其手性對映體的報道。并且由于是C—N鍵相連，旋轉(zhuǎn)能壘較少，也不認(rèn)為其是一個手性軸類化合物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及一種旋光純的硫代乙酸化合物，包括左旋的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和右旋的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物及藥學(xué)上可接受的前藥，其平面結(jié)構(gòu)式如下：其中，兩種旋光純的手性對映體旋光值分別為左旋(-)和右旋(+)。本專利技術(shù)所述的旋光純化合物，其鹽的形式為Na、K、Li、Ca、Mg。優(yōu)選Na、K、Li鹽。本專利技術(shù)所述的旋光純化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥，包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶聯(lián)物。本專利技術(shù)的另一個目的在于提供旋光純化合物的制備方法。本專利技術(shù)采用手性色譜法分離消旋體得到旋光純化合物，再進行成鹽或合成其藥學(xué)上可接受的前藥。本專利技術(shù)還提供了手性色譜分離兩個光學(xué)對映體的制備方法，可得到高旋光純的對映體(ee值大于98％)，該旋光純化合物在溶液里、40℃以內(nèi)的溫度下及中性、酸性、堿性PH條件下對外消旋作用是穩(wěn)定的，這是令人驚奇的，因為該分子式是C—N鍵結(jié)合，其旋轉(zhuǎn)能壘較小，一般認(rèn)為其可自由旋轉(zhuǎn)而無穩(wěn)定的空間構(gòu)象。這種對外消旋化的穩(wěn)定性使得其在治療學(xué)上可應(yīng)用該旋光純的單一對映體。本專利技術(shù)的另一個目的在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有旋光純的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的前藥。本專利技術(shù)所述的化合物和組合物的施用可通過能使化合物遞送至作用部位的任何方法實施。這些方法包括但不限于經(jīng)由腸途徑(包括經(jīng)口、胃或十二指腸、直腸)、腸胃外途徑(注射或輸注、包括動脈內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、皮下等)、吸入、經(jīng)皮、舌下、頰內(nèi)及局部施用來遞送，但最合適的途徑可取決于接收站的病狀和病癥。適于口服施用的制劑以如下形式提供：離散單元，諸如各自含有預(yù)定量的活性成分的膠囊或片劑、粉劑、顆粒劑；于水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮劑；或水包油型液體乳液或油包水液體乳液。藥用組合物的施用量可廣泛變化，施用量可在每天每公斤體重約0.001mg與每公斤體重約100mg之間(以單次或分次劑量使用)，更優(yōu)選為每天每公斤至少約0.1mg。特定治療劑量可包括例如約0.01mg至約7000mg化合物。單位劑量制劑中活性化合物的量可根據(jù)具體應(yīng)用在在約0.1mg至1000mg，優(yōu)選1mg至300mg之間變化或調(diào)整。本專利技術(shù)的藥物組合物中的藥物活性物質(zhì)為本專利技術(shù)的化合物，其在制劑中所占重量百分比可以是0.01-99.99％，其余為藥物可接受的載體。本專利技術(shù)的藥物組合物，在使用時可以根據(jù)需要制備成藥物制劑形式，如口服制劑形式，注射劑形式等。本專利技術(shù)的藥物組合物在制備成藥物制劑時，根據(jù)需要可以加入藥學(xué)上可接受的載體。本專利技術(shù)的藥物組合物，以單位劑量的制劑形式存在，所述單位劑量是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑的每支等。本專利技術(shù)的藥物組合物可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、滴丸劑、貼劑。本專利技術(shù)的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本專利技術(shù)的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。本專利技術(shù)的藥物組合物，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β－環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本專利技術(shù)的再一個目的在于提供旋光純化合物及本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.旋光純的硫代乙酸化合物，其特征在于所述化合物選自或右旋且旋光值為(+)的2?(5?溴?4?(4?環(huán)丙基萘?1?基)?4H?1,2,4?三唑?3?基硫基)乙酸、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的前藥，其中所述2?(5?溴?4?(4?環(huán)丙基萘?1?基)?4H?1,2,4?三唑?3?基硫基)乙酸的平面結(jié)構(gòu)式如下：
【技術(shù)特征摘要】
1.旋光純的硫代乙酸化合物，其特征在于所述化合物選自或右旋且旋光值為(+)的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的前藥，其中所述2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的平面結(jié)構(gòu)式如下：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其旋光值為(+)，ee值大于98％；優(yōu)選地，所述化合物具有圖3所示的保留時間。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為Na、K、Li、Ca或Mg鹽，優(yōu)選Na、K或Li鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為藥學(xué)上可接受的前藥，包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶聯(lián)物。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述化合物的制備方法，采用手性色譜法分離消旋體得到旋光純化合物，再進行成鹽或合成其藥學(xué)上可接受的前藥。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述化合物的應(yīng)用，其中所述化合物用于制備調(diào)節(jié)血液尿酸水平...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊琰，楊廣興，呂會超，孫翔宇，王文峰，
申請(專利權(quán))人：華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：北京,11
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。