取代的稠合嘧啶酮化合物制造技術

本文提供了式(I)的新稠合嘧啶酮衍生物和適用于制備式(I)的化合物的合成中間體。本文進一步提供了用于制備式(I)的化合物或中間體的方法，包含式(I)的化合物的藥物組合物，和式(I)的化合物的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】取代的稠合嘧啶酮化合物
本專利技術涉及稠合嘧啶酮衍生物，其藥用鹽，及其代謝物，異構體，立體異構體，阻轉異構體，構象異構體，互變異構體，多晶型物，水合物和溶劑化物。本專利技術還包括化合物的藥用組合物和制備新化合物的方法。本專利技術進一步涉及上述化合物用于制備用作醫藥的藥物的用途。
技術介紹
盡管有治療進展，但近幾十年來氣管疾病的患病率卻有所增加。在氣管疾病中，哮喘急性發作(asthmaexacerbation)和慢性阻塞性肺病(COPD)是住院的主要原因。哮喘和COPD都涉及呼吸道的慢性炎癥。COPD是指一大群特征在于干擾正常呼吸的氣流阻塞的肺病的術語。肺氣腫和慢性支氣管炎是構成COPD的最重要的病征(Australialungfoundation，2006)。COPD涉及外周氣管和肺實質的慢性炎癥，其會導致氣管漸進性縮小和呼吸短促。在另一方面，哮喘的特征在于間歇性氣管阻塞和多種癥狀，并通常在生命早期就開始。最近已經清楚的是，嚴重哮喘與COPD更相似，在炎癥方面相似并對皮質類固醇的反應都差(JAllergyClinImmunol.2013；131(3)：636-45)。有趣的是，分子遺傳學的研究現在揭示，嚴重的哮喘和COPD都共享幾種基因多態性(CompFunctGenomics.2012；2012：968267)。COPD是一種主要的全球健康問題，尤其在發展中國家正在變得盛行。其是世界上最常見的疾病之一，終生風險估計高達25％，并且現在同等影響男性和女性(NatureReviews2013；12：543-559)。目前的COPD治療的形式僅提供癥狀緩解并且相對低效，因為沒有可用的藥物可以顯著降低疾病進展或死亡率或對惡化有實質性作用，這是最常見的入院原因之一。長效支氣管擴張劑是目前COPD治療的支柱。在僅需要每天給藥一次的β2-腎上腺素能受體激動劑和毒蕈堿受體拮抗劑的開發中已經取得了一些進展。此外，長效β2-腎上腺素能受體激動劑(LABA)和長效毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA)對支氣管擴張和癥狀改善具有累加效應，這導致LABA-LAMA組合吸入器的開發。然而，盡管這些藥物產生有效的支氣管擴張作用，但它們卻不能治療COPD患者的潛在炎性疾病。可替換地，或除支氣管擴張劑外，口服或吸入皮質類固醇也可以用作COPD療法。但皮質類固醇具有局限性，因為不推薦長期口服皮質類固醇治療，并且已知吸入糖皮質激素與患者肺炎風險增加有關(www.bcguidelines.ca)。此外，發現吸入皮質類固醇在大量COPD患者中作為COPD的抗炎療法基本無效(AnnFamMed.2006；4(3)：253-62)。磷酸二酯酶抑制劑(PDE-4抑制劑)最近在文獻中顯示出COPD的臨床療效，但其功效受到類別相關副作用的阻礙(InternationalJournalofCOPD2007；2(2)：121-129)。隨著對COPD的病理生理學和哮喘病進程的更好理解以及對炎癥作為一個重要特征的認知，預計針對潛在炎癥的COPD和哮喘的疾病改善療法將會證明是成功治療如RA的其他慢性炎癥的有效方式。為了解決COPD和哮喘的抗炎治療的未滿足的需求，新而有前景的目標正在臨床開發中，包括p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的抑制劑，核因子-κB激酶-2的抑制劑(IKK2)，PI3-激酶和脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑。作為炎癥信號轉導途徑調節劑的幾種其他激酶和轉錄因子也是哮喘和COPD的新藥物開發的靶標。PI3K或PI3激酶根據其一級結構和底物特異性分為I類，II類和III類，而I類參與細胞存活和分化(NatureReviewsGenetics2006；7：606-619)。I類PI3K分為四個子單元，α、β、δ和γ子單元(NatureReviews，MolecularCellBiology，2012；13：195-203)。PI3Kα和PI3Kβ同種型的表達是普遍存在的，而PI3Kδ和PI3Kγ的表達模式似乎更受限制，其中這兩種同種型主要發現于白細胞中(J.Med.Chem2012,55,8559-858)。PI3Kδ、γ和β的選擇性抑制作用均已證實在一種或多種自身免疫和呼吸系統疾病如COPD和哮喘的模型中降低炎癥的嚴重程度(BiochimicaetBiophysicaActa1851；2015：882-897)。通過發現人體中特征在于反復呼吸道感染、進行性氣管損傷、炎癥和皮膚真菌感染的PI3K綜合征活化(APDS)以及PI3Kγ的錯義突變，進一步加強了PI3Kδ和γ在免疫缺陷和呼吸系統疾病中的作用(Science，2013；342(6160)：866-871；PLoSOne，2013；8(7)：e68118)。PI3Kδ和γ表達于包括中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞和B細胞的所有免疫細胞中，在COPD的各個階段期間協調COPD肺中的炎癥(TherAdvRespDis.2010,3(1)：19-34)。PI3K-和PI3K-γ抑制劑據報道會抑制COPD動物模型中的炎癥。PI3K和PI3Kγ的相對受限的表達模式，以及來自小鼠的數據，其中PI3K和/或PI3Kγ在遺傳上或在藥理學上失活，表明這兩種同種型在適應性和先天免疫系統中起主要作用(J.Med.Chem2012,55,8559-8581)。雖然選擇性PI3Kγ和PI3K抑制劑已經證明可以抑制炎癥信號傳導，但最近的Endings間接表明了其相互依賴和合作的作用。PI3K和PI3Kγ抑制劑的組合似乎優于單一同種型減少免疫活性細胞向發炎位點的有效運輸的有效抑制作用。盡管已知控制炎癥的目標和途徑，但目前還沒有適用于有效治療包括COPD和哮喘在內的疾病病征的潛在機制的藥物。一些現有技術公開了作為PI3K抑制劑的化合物，例如，WO2009088990和WO2009088986公開了調節PI3K活性的化合物。WO2012037204類似地公開了PI3Kδ抑制劑。識別和開發主要是對PI3K和PI3Kγ具有選擇性而提供所需的治療潛力以及改善的藥代動力學分布和/或較小的副作用的新化合物，仍存需要。本專利技術提供了新的稠合嘧啶酮衍生物作為PI3K抑制劑，其已經證實所需的功效和安全性。
技術實現思路
在一個實施方式中，本專利技術提供了式(I)的新化合物，其中X是鍵或*表示與環A和分子其余部分的連接點；當X是鍵時，環A是含有至少一個N的單環或雙環雜芳基，而所述N是與X的連接點；或當X為時，環A為單環或雙環芳基或雜芳基，環B是單環或雙環芳基或6元雜芳基；R1和R2獨立地選自氫，鹵素，NO2，NR11R12，CF3，CN，COOR9，COR9，OR9，OCOR9，O-(C1-C6)烷基-OR9，O-(C1-C6)烷基-S(O)tR9，O-(C1-C6)烷基-NR11R12，O-(C1-C6)烷基-COOR9，O-(C1-C6)烷基-COR9，S(O)tR9，(C1-C6)烷基，(C3-C6)環烷基，(C1-C6)烷基-OR9，(C1-C6)烷基-S(O)tR9，(C1-C6)烷基-NR11R12，(C1-C6)烷基芳基，(C1-C6)烷基雜芳基，(C1-C6)烷基雜環烷基，(C1-C6)烷基環烷基，(C2-C本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種式(I)的化合物

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2016.04.26 IN 2016210145261.一種式(I)的化合物其中X是鍵或*表示與環A和分子其余部分的連接點；當X是鍵時，環A是含有至少一個N的單環或雙環雜芳基，并且所述N是與X的連接點；或當X為時，環A為單環或雙環芳基或雜芳基，環B是單環或雙環芳基或6元雜芳基；R1和R2獨立地選自氫、鹵素、NO2、NR11R12、CF3、CN、COOR9、COR9、OR9、OCOR9、O-(C1-C6)烷基-OR9、O-(C1-C6)烷基-S(O)tR9、O-(C1-C6)烷基-NR11R12、O-(C1-C6)烷基-COOR9、O-(C1-C6)烷基-COR9、S(O)tR9、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷基-OR9、(C1-C6)烷基-S(O)tR9、(C1-C6)烷基-NR11R12、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基雜芳基、(C1-C6)烷基雜環烷基、(C1-C6)烷基環烷基、(C2-C5)烯基-R13、(C2-C5)炔基-R13、雜環烷基、芳基、硼酸酯基和雜芳基；所述(C3-C6)環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可選地被R10取代；R3和R4獨立地選自氫、OR9、鹵素、NR11R12、NO2、CF3、O-(C1-C6)烷基-OR9、O-(C1-C6)烷基-S(O)tR9、O-(C1-C6)烷基-NR11R12、O-(C1-C6)烷基-COOR9、O-(C1-C6)烷基-COR9、S(O)tR9、COR9、COOR9、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C5)烯基-R13、(C2-C5)炔基-R13、芳基、雜芳基和雜環烷基；所述(C3-C6)環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可選地被R10取代；R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、鹵素、NR11R12、CF3、COOR9、COR9和(C1-C6)烷基，或R5和R6或R7和R8一起可以形成3至6元的單環環烷基環；R9獨立地選自氫、NR11R12、CF3、SO3H、葡糖醛酸酯基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-R10、(C3-C6)環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；所述(C3-C6)環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可選地被R10取代；R10獨立地選自氫、氧代基、鹵素、CF3、S(O)tR9、OR9、NO2、COR9、COOR9、NR11R12、N(R9)COR9、N(R9)S(O)mR9、OCOR9、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷基-OR9、(C1-C6)烷基-COOR9、(C1-C6)烷基-COR9、(C1-C6)烷基-S(O)tR9、(C1-C6)烷基-NHCOR9、(C1-C6)烷基-NHS(O)tR9、(C1-C6)烷基-NR11R12、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C2-C5)烯基-R13和(C2-C5)炔基-R13；R11和R12獨立地選自氫、COR9、N(R9)2、N(R9)S(O)tR9、N(R9)COR9、CF3、S(O)tR9、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷基雜環烷基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基雜芳基、(C1-C6)烷基-OR9、(C1-C6)烷基-S(O)tR9、(C1-C6)烷基-COOR9、(C1-C6)烷基-COR9、(C1-C6)烷基-OCOOR9、(C1-C6)烷基-N(R9)CO...

【專利技術屬性】
技術研發人員：柴塔尼亞·杜特，蒂帕·喬希，米林德·羅德，桑賈伊·斯里瓦斯塔瓦，達溫德·圖利，拉梅什·錢德拉·古普塔，迪帕克·拉伊，普拉尚特·賈馬達哈納，沙伊萊什·德什潘德，維韋克·米什拉，賈亞·亞伯拉罕，
申請(專利權)人：托倫特藥物有限公司，
類型：發明
國別省市：印度,IN