新型吲哚胺2,3-雙加氧化酶抑制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供一種新型吲哚胺2,3?雙加氧化酶抑制劑及其制備方法、藥物組合物，其中R、X基團(tuán)的定義如說(shuō)明書(shū)所示。同時(shí)提供了所述的化合物及其的藥學(xué)上可接受的鹽和異構(gòu)體在制備與吲哚胺2,3?雙加氧化酶(IDO)相關(guān)的疾病藥物方面的用途，具體而言其在治療癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等多種重大疾病方面的應(yīng)用。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)的化合物活性較好，具有潛在的藥用價(jià)值和廣闊的市場(chǎng)化前景。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
新型吲哚胺2,3-雙加氧化酶抑制劑
本領(lǐng)域?qū)儆诳鼓[瘤藥物領(lǐng)域，具體涉及一種高效的IDO抑制劑及其制備方法和用途。
技術(shù)介紹
傳統(tǒng)的腫瘤療法都是大分子或細(xì)胞療法，它們是針對(duì)細(xì)胞表面受體，無(wú)法直接調(diào)控龐大復(fù)雜的免疫細(xì)胞內(nèi)免疫應(yīng)答體系。腫瘤微環(huán)境中有許多免疫抑制分子存在，通過(guò)調(diào)節(jié)這些抑制分子的功能進(jìn)而改善腫瘤免疫微環(huán)境的免疫治療策略被稱(chēng)為免疫療法，這個(gè)涉及數(shù)百個(gè)蛋白的調(diào)控體系有一些節(jié)點(diǎn)可能會(huì)和PD-1類(lèi)似功能或和PD-1抗體有協(xié)同作用，而這些靶點(diǎn)最適合用小分子藥物調(diào)控。因此免疫療法也被稱(chēng)為是腫瘤治療史上的一個(gè)突破性進(jìn)展。吲哚胺2,3-雙加氧化酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是肝臟以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶，廣泛分布于人和動(dòng)物的許多組織和細(xì)胞中。IDO可通過(guò)降低微環(huán)境中色氨酸的濃度而達(dá)到抑制病原微生物增殖的作用；IDO與神經(jīng)系統(tǒng)疾病也密切相關(guān),它能降低5-羥色胺的水平而導(dǎo)致抑郁,也可造成腦中喹啉酸等具有神經(jīng)毒性的代謝產(chǎn)物的累積；一些證據(jù)表明，IDO參與免疫耐受的誘導(dǎo)。哺乳動(dòng)物妊娠、腫瘤耐藥性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表達(dá)IDO的細(xì)胞能抑制T細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)耐受性，因此IDO在抑制T細(xì)胞免疫和抗腫瘤免疫、誘導(dǎo)母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均發(fā)揮重要的代謝性免疫調(diào)節(jié)作用。目前，IDO是一個(gè)重要的藥物發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)，已經(jīng)成為抗腫瘤免疫療法最重要的小分子調(diào)控靶點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)IDO抑制劑藥物上市，在國(guó)外進(jìn)入臨床試驗(yàn)分別化合物分別是美國(guó)NewlinkGenetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)與美國(guó)Incyte公司的INCB024360(Epacadostat)化合物，其中Epacadostat和免疫哨卡抑制劑(Yervoy)聯(lián)合使用顯示出了良好療效，目前Epacadostat已經(jīng)處于三期臨床研究階段。Epacadostat類(lèi)似物也處于二期臨床階段，有研究表明二者將成為極具市場(chǎng)潛力的上市IDO抑制劑藥物。涉及IDO抑制劑的專(zhuān)利技術(shù)專(zhuān)利申請(qǐng)有WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545、CN103130735A等。目前，IDO抑制劑的研發(fā)仍存在較高的技術(shù)壁壘，IDO抑制劑作為具有新藥靶、新機(jī)制的藥物，可應(yīng)用于治療腫瘤、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等多種重大疾病，具有非常好的市場(chǎng)價(jià)值，為了滿(mǎn)足目前臨床上對(duì)IDO調(diào)控代謝物的需要，達(dá)到更好的腫瘤治療效果，我們致力于一系列高效低毒的IDO抑制劑的研究開(kāi)發(fā)，這對(duì)于醫(yī)藥領(lǐng)域具有重大的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于提供一種新型吲哚胺2,3-雙加氧化酶抑制劑及其制備方法。本專(zhuān)利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供所述吲哚胺2,3-雙加氧化酶抑制劑的藥物組合物及其用途。本專(zhuān)利技術(shù)的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：一種式I所示的化合物及其鹽或異構(gòu)體，其中，R代表氫原子或者m代表0～6；X代表取代或非取代的芳基、芳基聯(lián)芳基、芳基聯(lián)雜芳基、雜芳基聯(lián)雜芳基、或者其中X中所述的Ar基團(tuán)獨(dú)立地任意選自取代或非取代的芳基、芳基聯(lián)雜芳基、雜芳基；M獨(dú)立地任意選自O(shè)、S、NH、C1～4烷胺基、Y代表取代或非取代的C3～10烯基、C1～10烷基、C3～8環(huán)烷基、苯基或者中的任意一種；W代表n代表0～6的阿拉伯?dāng)?shù)字；所述的X、Ar、Y基團(tuán)的取代基各自獨(dú)立地任意選自C1～8烷氧基、鹵素、C1～6酯基、氨基、C1～6烷基胺基、三氟甲基、中的一種或幾種，其中R代表C1～6烷基。進(jìn)一步地，所述的芳基、雜芳基、芳基連芳基、芳基聯(lián)雜芳基、雜芳基聯(lián)雜芳基中所涉及的芳基或者雜芳基的環(huán)原子個(gè)數(shù)為5～8。進(jìn)一步地,所述的芳基聯(lián)芳基為苯基聯(lián)苯基、芳基聯(lián)雜芳基任意選自苯基聯(lián)吡嗪基、苯基聯(lián)咪唑基；雜芳基聯(lián)雜芳基為5～6元環(huán)的含氮雜芳基聯(lián)5～6元環(huán)的含氮雜芳基；進(jìn)一步地，所述的雜芳基聯(lián)雜芳基為嘧啶基聯(lián)嘧啶基。在一種方案中，所述的Ar的取代基為F或三氟甲基。進(jìn)一步地，Y為取代或非取代的C4～6烷基。下面給出了本專(zhuān)利技術(shù)的化合物的舉例性的、非限制性的具體實(shí)例：本專(zhuān)利技術(shù)還提供通式I化合物及其鹽的制備方法，但不僅限于以下描述的方法。所有的原料都是根據(jù)符合通式規(guī)律的目標(biāo)分子的基團(tuán)特征，并通過(guò)這些路線中的方案、有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備或者直接購(gòu)買(mǎi)的。可將用下述方法和合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到的有關(guān)改變方法結(jié)合在一起，合成本專(zhuān)利技術(shù)化合物。為了表述清楚，當(dāng)R的定義不同時(shí)，對(duì)應(yīng)的特征更具體的式I分別用式I’和式I”等表示。式I的制備方案一：當(dāng)通式I中所述的R代表氫原子，X的定義與說(shuō)明書(shū)上文定義相同時(shí)，其制備方案如下：通式I‘化合物及其鹽的制備方法包含以下步驟：取化合物III和化合物II溶解在有機(jī)溶劑中，室溫下進(jìn)行反應(yīng)，后處理得到式I‘化合物。式I的制備方案二：當(dāng)式I中的R代表(其中m代表0～6，其他基團(tuán)定義與說(shuō)明書(shū)上文通式I定義相同)時(shí)，式I的制備方案如下所示：其中X基團(tuán)的定義與說(shuō)明書(shū)上文通式I中X的定義相同，式I的制備方案二包含如下步驟：(1)將化合物I‘(該通式化合物為化合物I通式中R為氫原子的情況)與羰基二咪唑在無(wú)機(jī)堿的催化作用下反應(yīng)得到化合物I‘-1；所述的無(wú)機(jī)堿任意選自碳酸納、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫納、碳酸氫鉀等。(2)將化合物I‘-1溶解在有機(jī)溶劑中，加入化合物2‘在硼氫化鈉或者硼氫化鉀的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物I‘-2；(3)將化合物I‘-2溶解在有機(jī)溶劑中，加入水合肼、碳酸鉀或者碳酸氫鈉任意一種堿，進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到化合物I‘-3；(4)將化合物I‘-3溶解在有機(jī)溶劑中，進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，得到化合物I”(即式I中的R代表時(shí)的化合物通式)。進(jìn)一步地，式I的制備方案二制備可以參照實(shí)施例22化合物I-32的方法進(jìn)行。本專(zhuān)利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供中間體化合物III通式的制備方法，如下所示：為了表述清楚，當(dāng)取代基的定義不同時(shí)，對(duì)應(yīng)的特征更具體的中間體III分別用III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f等表示，其制備方案如下。方案二：當(dāng)式I中R代表氫原子，X代表取代或非取代的芳基聯(lián)芳基、芳基聯(lián)雜芳基、雜芳基聯(lián)雜芳基，所述的取代基的定義如說(shuō)明書(shū)上文X基團(tuán)定義中所述時(shí)，制備I的對(duì)應(yīng)的中間體III的方案如下：其中P和Q分別獨(dú)立地代表取代或非取代的芳基或者雜芳基，所述的取代基的定義與說(shuō)明書(shū)上文X基團(tuán)中的取代基的定義相同。化合物III的制備可以參照實(shí)施例3～6的方法進(jìn)行。方案二中化合物III-a的制備包含如下步驟：化合物III-1，化合物III-2在無(wú)機(jī)堿和鈀類(lèi)催化劑的作用下反應(yīng)得到。進(jìn)一步的，無(wú)機(jī)堿選自碳酸納、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫納、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，鈀類(lèi)催化劑選四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡(luò)合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種。方案三：當(dāng)X代表其中Ar基團(tuán)獨(dú)立地任意選自取代或非取代的芳基或雜芳基，所述的取代基與說(shuō)明書(shū)上文相同，M代表O原子，Y代表取代或非取代的C3～10烯基、C1～10烷基、C3～8環(huán)烷基、苯基或者中的任意一種時(shí)，中間體III的制備方案如下所示：包含如下步驟：步驟一：選用化合物III-3與化合本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種式I所示的化合物及其鹽或異構(gòu)體，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種式I所示的化合物及其鹽或異構(gòu)體，其中，R代表氫原子或者m代表0～6；X代表取代或非取代的芳基、芳基聯(lián)芳基、芳基聯(lián)雜芳基、雜芳基聯(lián)雜芳基、其中X中所述的Ar基團(tuán)獨(dú)立地任意選自取代或非取代的芳基、芳基聯(lián)雜芳基、雜芳基；M獨(dú)立地任意選自O(shè)、S、NH、C1～4烷胺基、Y代表取代或非取代的C3～10烯基、C1～10烷基、C3～8環(huán)烷基、苯基或者中的任意一種；W代表n代表0～6的阿拉伯?dāng)?shù)字；所述的X、Ar、Y基團(tuán)的取代基各自獨(dú)立地任意選自C1～8烷氧基、鹵素、C1～6酯基、氨基、C1～6烷基胺基、三氟甲基、中的一種或幾種，其中R代表C1～6烷基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的芳基、雜芳基、芳基連芳基、芳基聯(lián)雜芳基、雜芳基聯(lián)雜芳基中所涉及的芳基或者雜芳基的環(huán)原子個(gè)數(shù)為5～8。3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張孝清，宋志春，包金遠(yuǎn)，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇,32