本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種1/2水頭孢噻肟鈉化合物及其制法。每摩爾頭孢噻肟鈉含1/2摩爾水。首先合成頭孢噻肟酸，采用合成的頭孢噻肟酸和醋酸鈉反應(yīng)，加入晶種誘導(dǎo)結(jié)晶，經(jīng)過濾，干燥，得1/2水頭孢噻肟鈉化合物。本發(fā)明專利技術(shù)所得到的1/2水頭孢噻肟鈉化合物引濕性低，雜質(zhì)含量低，流動性好，熱力學(xué)穩(wěn)定性好，具有更廣泛地應(yīng)用前景。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種1/2水頭孢噻肟鈉化合物
本專利技術(shù)屬于化學(xué)工程醫(yī)藥結(jié)晶
，涉及一種1/2水頭孢噻肟鈉化合物及其制備方法。
技術(shù)介紹
頭孢噻肟鈉是由德國赫司特-魯塞爾公司、日本中外制藥開發(fā)的一個頭孢類產(chǎn)品，1980年由赫司特以“Claforan”商品名在德國首先上市。1981年頭孢噻肟鈉通過美國FDA審批。頭孢噻肟鈉主要用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病的治療。頭孢噻肟鈉作為第三代頭孢菌素，因其療效高、副作用小、抗菌譜廣、抗菌活性強等特點，具有很好的市場前景。目前，頭孢噻肟鈉存在雜質(zhì)偏高、穩(wěn)定性較差、流動性差等問題。這些問題的存在，一方面導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量較差且不穩(wěn)定，銷售出去的產(chǎn)品極易被要求退貨，另一方面這種情況將造成人力、物力、財力的嚴重浪費。為解決上述問題，臨床醫(yī)學(xué)界迫切需要尋找一種更穩(wěn)定、更安全、副作用更小的頭孢噻肟鈉化合物。本專利技術(shù)將藥物晶體超分子組裝機理創(chuàng)造性地引入到頭孢噻肟鈉的制備過程中，用于解決頭孢噻肟鈉雜質(zhì)偏高、含量偏低、穩(wěn)定性較差等問題，通過充分考察制備過程中溫度、溶劑、外力、添加劑等因素，得到了一種純度高、雜質(zhì)含量低、流動性好，更安全穩(wěn)定的1/2頭孢噻肟鈉化合物，該生產(chǎn)過程簡單，原料、試劑價格便宜，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)公開了頭孢噻肟鈉的一種新的溶劑化物，更具體的為1/2水頭孢噻肟鈉化合物，即每摩爾頭孢噻肟鈉化合物含1/2摩爾水，分子式為C16H16N5NaO7S2·1/2H2O，分子量為486.46，結(jié)構(gòu)式如下：本專利技術(shù)所述的1/2水頭孢噻肟鈉化合物，制備包括以下步驟：(1)向反應(yīng)器中加入7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸、AE活性酯、三乙胺和二氯甲烷，攪拌反應(yīng)。冷至室溫，用水萃取，合并水層，用活性炭脫色，過濾，濾液用鹽酸調(diào)pH，過濾，干燥；將干燥物溶于乙醇中，向溶液中滴加丙酮，析晶，過濾，真空干燥，得頭孢噻肟酸。(2)向反應(yīng)器中加入乙酸乙酯和水，攪勻。將上述頭孢噻肟酸與醋酸鈉加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)。然后將晶種加入到溶液中，養(yǎng)晶，滴加二乙烯醇，加完畢后，攪拌，控溫，靜置析晶，過濾，真空干燥，得1/2水頭孢噻肟鈉化合物。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述反應(yīng)攪拌速度為100～500r/min；更優(yōu)選地，速度為200～300r/min。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(1)中用鹽酸調(diào)pH值為1～7；更優(yōu)選地，pH值為2～4。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中頭孢噻肟酸和醋酸鈉的摩爾比為1:3；更優(yōu)選地，摩爾比為1:1。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中乙酸乙酯和水的體積比為1～5:1；更優(yōu)選地，體積比為1～3。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中晶種質(zhì)量為溶液中理論頭孢噻肟鈉質(zhì)量的0.1～2％；更優(yōu)選地，為0.2～0.5％。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中滴加二乙烯醇后結(jié)晶溫度控制在0～15℃；更優(yōu)選地，溫度為5～10℃。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中滴加二乙烯醇后析晶時間為1～5h；更優(yōu)選地，析晶時間為2～3h。卡爾費休法是各種測定物質(zhì)中水分方法中最為專一、準(zhǔn)確的方法之一，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其對有機化合物，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。本專利技術(shù)公開的1/2水頭孢噻肟鈉化合物用卡爾費休法測定水分重量含量在1.72～1.96％之間。理論水含量為1.85％，可確定本專利技術(shù)每個頭孢噻肟鈉化合物含有1/2個水。本專利技術(shù)所述的1/2水頭孢噻肟鈉化合物，其紅外光譜在波數(shù)為3349.3±2cm-1，3252.3±2cm-1，3046.4±2cm-1，1760.2±2cm-1，1730.6±2cm-1，1648.2±2cm-1，1541.1±2cm-1，1387.5±2cm-1，1355.4±2cm-1，1243.1±2cm-1，1047.7±2cm-1處有特征吸收峰，如附圖1所示。紅外光譜測試條件為：安捷倫Cary630，溴化鉀壓片。本專利技術(shù)所述的1/2水頭孢噻肟鈉化合物，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角2θ為9.52±0.2°，16.73±0.2°，21.12±0.2°，22.34±0.2°，24.75±0.2°處有特征衍射峰，衍射角的相對衍射強度分別為100，19.64，18.37，42.93，54.42，如附圖2所示。X射線粉末衍射測試條件：荷蘭Panalytical公司的EMPYREAN(銳影)X射線衍射儀，CuKα輻射，光管電壓40kV，燈絲電流300mA，連續(xù)掃描，步長0.02°，掃描速度8°/min，掃描范圍為2～50°。本專利技術(shù)所述的1/2水頭孢噻肟鈉化合物，其TG分析結(jié)果顯示，根據(jù)TG線的失重百分率計算結(jié)果可知，失重約1.83％，頭孢噻肟鈉分子中水的理論百分含量是1.85％，參照費休氏法測得頭孢噻肟鈉水分含量為1.72～1.96％，而實驗測得TG失重為1.83％，與理論水含量基本相符。因此可推斷頭孢噻肟鈉TG失重是脫除水所致，且每摩爾頭孢噻肟鈉含1/2摩爾水，如附圖3所示。數(shù)據(jù)由熱分析-質(zhì)譜聯(lián)用儀(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析條件為：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應(yīng)氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min，升溫速率10K/min，溫度測試范圍為25～400℃。樣品分解溫度約為206.1℃。本專利技術(shù)所述的1/2水頭孢噻肟鈉化合物，其DSC分析結(jié)果顯示，在約79.2℃有吸熱峰，在約274.6℃有放熱峰。如附圖4所示。DSC數(shù)據(jù)由熱分析-質(zhì)譜聯(lián)用儀(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析條件為：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應(yīng)氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min。升溫速率10℃/min，溫度范圍25～400℃。本專利技術(shù)的進一步的目的，提供了一種含1/2水頭孢噻肟鈉化合物的藥物組合物。優(yōu)選地，所述藥物組合物包含1/2水頭孢噻肟鈉化合物和藥學(xué)上接受的賦形劑。更優(yōu)選地，藥物組合物選自藥學(xué)上可接受的劑型。附圖說明圖11/2水頭孢噻肟鈉化合物的傅里葉紅外光譜圖；圖21/2水頭孢噻肟鈉化合物的X射線衍射圖譜；圖31/2水頭孢噻肟鈉化合物的TG分析圖；圖41/2水頭孢噻肟鈉化合物的DSC分析圖。具體實施方式下面將通過具體實施方式對本專利技術(shù)做進一步說明，但并不因此將本專利技術(shù)限制在所述的實施例范圍中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本
技術(shù)實現(xiàn)思路
所做的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本專利技術(shù)的保護范圍之內(nèi)。實施例11/2水頭孢噻肟鈉化合物的制備制備過程：(1)向反應(yīng)器中加入7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸30.01g、AE活性酯50.02g、三乙胺50.03g和二氯甲烷200ml，于35℃下攪拌反應(yīng)1h，冷至室溫，用水50ml×3萃取，合并水層，用活性炭0.31g脫色30min，過濾，濾液用5mol/L鹽酸調(diào)pH至2.0，過濾，40℃真空干燥；將干燥物溶于200ml乙醇中，向溶液中滴加丙酮300ml，析晶2h，過濾，真空干燥得頭孢噻肟酸40.07g。(2)向反應(yīng)器中加入乙酸乙酯50ml和水150ml，攪勻。將上述頭孢噻肟酸40.07g與本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種1/2水頭孢噻肟鈉化合物，其特征在于，每摩爾頭孢噻肟鈉含1/2摩爾水，分子式為C16H16N5NaO7S2·1/2H2O，分子量為486.46，結(jié)構(gòu)式如下：
【技術(shù)特征摘要】
1.一種1/2水頭孢噻肟鈉化合物，其特征在于，每摩爾頭孢噻肟鈉含1/2摩爾水，分子式為C16H16N5NaO7S2·1/2H2O，分子量為486.46，結(jié)構(gòu)式如下：2.一種藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1所...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郝志艷，
申請(專利權(quán))人：郝志艷，
類型：發(fā)明
國別省市：山東,37
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