一種1/4水哌拉西林鈉化合物及其藥物組合物制劑制造技術

本發(fā)明專利技術公開了一種1/4水哌拉西林鈉化合物及其藥物組合物制劑，每摩爾哌拉西林鈉含1/4摩爾水。本發(fā)明專利技術方法所制備的1/4水哌拉西林鈉化合物，具有好的穩(wěn)定性并滿足作為制劑原料的要求。同時，本發(fā)明專利技術還公開了一種1/4水哌拉西林鈉的藥物組合物制劑。本發(fā)明專利技術所述的1/4水哌拉西林鈉藥物組合物制劑較以往制劑具有更好的穩(wěn)定性。

A 1/4 water piperacillin sodium compound and its pharmaceutical composition

The invention discloses a 1/4 water piperacillin sodium compound and its pharmaceutical composition, which contains 1/4 mole of water per mole of piperacillin sodium. The 1/4 water piperacillin sodium compound prepared by the method of the invention has good stability and meets the requirements as raw material of the preparation. Meanwhile, the invention also discloses a pharmaceutical composition of 1/4 water piperacillin sodium. The 1/4 water piperacillin sodium pharmaceutical composition of the invention has better stability than the previous preparation.

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種1/4水哌拉西林鈉化合物及其藥物組合物制劑
本專利技術屬于化學工程醫(yī)藥結晶
，涉及一種1/4水哌拉西林鈉化合物及其藥物組合物制劑。
技術介紹
哌拉西林鈉(PiperacillinSodium)化學名為(2S,5R,6R)-3,3–二甲基-6-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽，分子式：C23H26N5NaO7S，分子量：539.54。化學結構式為：哌拉西林鈉最早由日本富山化學工業(yè)株式會社開發(fā)，是一個半合成抗生素。本品具有廣譜抗菌作用，對革蘭氏陽性菌和陰性菌均具有抗菌活性，用于治療敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管擴張感染、慢性呼吸道的繼發(fā)感染、腎盂腎炎等疾病。由于其抗菌譜廣、副反應小，被廣泛地應用于臨床。目前國內該產(chǎn)品質量與國外產(chǎn)品相比還存在較大差距，國內生產(chǎn)的哌拉西林鈉溶解速率慢，造成臨床使用不方便；原料藥流動性差，不易分裝；成品雜質含量高，易引起過敏反應；不溶性微粒較多，使產(chǎn)品存在安全風險。臨床醫(yī)學界迫切需要尋找一種更穩(wěn)定、更安全的哌拉西林鈉。哌拉西林鈉的制備工業(yè)一般采用冷干法制備，生產(chǎn)周期長，耗用動力大。本專利技術采用溶媒法制備得到了一種引濕性低、流動性好、溶解快、熱穩(wěn)定性好的哌拉西林鈉化合物，該生產(chǎn)過程簡單，原料、試劑價格便宜，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的第一目的在于提供一種新的哌拉西林鈉化合物，更具體的為1/4水哌拉西林鈉化合物，即每摩爾的哌拉西林鈉化合物含有1/4摩爾的水，分子式為C23H26N5NaO7S·1/4H2O，分子量為544.04，結構式如下：本專利技術所述的1/4水哌拉西林鈉化合物，具體制備步驟包括：(1)將哌拉西林酸溶于無水乙醇中，加入活性炭脫色，過濾，向濾液中加入異辛酸鈉，攪拌反應，緩慢滴加丙酮，析出類白色固體，過濾，干燥，得哌拉西林鈉粗品；(2)將哌拉西林鈉粗品溶于水和丙酮的混合溶液中，攪拌溶解；加入活性炭脫色，過濾，少量水洗濾餅；加入晶種，控溫，靜置析晶；過濾，過濾物用異丙醇洗滌，真空干燥，得1/4水哌拉西林鈉化合物。上述制備方法中，所述各步反應中攪拌速度為250～300r/min。上述制備方法中，步驟(1)中所述的哌拉西林酸和異辛酸鈉的摩爾比為1:(1～2)。上述制備方法中，步驟(1)中所述的滴加丙酮的時間為1～1.5h。上述制備方法中，步驟(2)中所述的水和丙酮的體積比為1:(5～6)。上述制備方法中，步驟(2)中所述的晶種質量為溶液中理論哌拉西林鈉質量的0.3～0.8％。上述制備方法中，步驟(2)中所述的靜置析晶溫度為5～10℃，時間為1～1.5h。上述制備方法中，步驟(2)中所述的真空干燥溫度為25～35℃，干燥時間為2～3h。本專利技術所述的1/4水哌拉西林鈉化合物，其紅外光譜在波數(shù)為3344.4±2cm-1，3313.8±2cm-1，2975.5±2cm-1，1771.0±2cm-1，1677.8±2cm-1，1606.1±2cm-1，1398.0±2cm-1，1326.1±2cm-1，1188.5±2cm-1處有特征吸收峰，如附圖1所示。紅外光譜測試條件為：安捷倫Cary630，溴化鉀壓片。本專利技術所述的1/4水哌拉西林鈉化合物，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角4.95±0.2°，6.81±0.2°，11.21±0.2°，12.98±0.2°，15.84±0.2°，19.36±0.2°，24.95±0.2°處有特征衍射峰，衍射角的相對衍射強度分別為90.26，26.18，100，35.64，39.96，68.81，35.57。如附圖2所示。X射線粉末衍射測試條件：荷蘭Panalytical公司的EMPYREAN(銳影)X射線衍射儀，CuKα輻射，光管電壓40kV，燈絲電流300mA，連續(xù)掃描，步長0.02°，掃描速度8°/min，掃描范圍為2～50°。本專利技術所述的1/4水哌拉西林鈉化合物，其DSC分析結果顯示，在約65.2℃有吸熱峰，在約187.3℃和194.6℃有吸熱峰。如附圖3所示。DSC數(shù)據(jù)由熱分析-質譜聯(lián)用儀(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析條件為：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min。升溫速率10℃/min，溫度范圍25～400℃。卡爾費休法是各種測定物質中含有水分方法中最為專一、準確的方法之一，已被列為許多物質中水分測定的基本方法，尤其是對有機化合物，結果準確可靠。本專利技術公開的哌拉西林鈉化合物用卡爾費休法測定水分含量在0.76％～0.91％之間，理論水分含量為0.83％，可確定本專利技術哌拉西林鈉化合物含有1/4個水。本專利技術所述的1/4水哌拉西林鈉化合物，其TG分析結果顯示，根據(jù)TG線的失重百分率計算結果可知，失重約0.85％，哌拉西林鈉化合物分子中水的理論百分含量是0.83％，參照費休氏法測得哌拉西林鈉化合物水分含量為0.76％～0.91％，而實驗測得TG失重為0.85％，與理論水含量基本相符。因此可推斷哌拉西林鈉化合物TG失重是脫除水所致，且每摩爾哌拉西林鈉化合物含1/4摩爾水。如附圖4所示。數(shù)據(jù)由熱分析-質譜聯(lián)用儀(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析條件為：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min，升溫速率10K/min，溫度測試范圍為25～400℃。樣品分解溫度約為196.1℃。加速穩(wěn)定性試驗表明本專利技術1/4水哌拉西林鈉化合物性質穩(wěn)定，與其他哌拉西林鈉化合物相比更不易吸濕。因此本專利技術提供的1/4水哌拉西林鈉化合物在穩(wěn)定性、抗?jié)裥苑矫鎯?yōu)于其他哌拉西林鈉化合物，具有更廣泛的應用前景。本專利技術的進一步的目的，提供了一種含1/4水哌拉西林鈉化合物的藥物組合物。優(yōu)選地，所述藥物組合物包含1/4水哌拉西林鈉化合物和藥學上接受的賦形劑。更優(yōu)選地，藥物組合物選自藥學上可接受的劑型。附圖說明圖1為1/4水哌拉西林鈉化合物的傅里葉紅外光譜圖；圖2為1/4水哌拉西林鈉化合物的X射線衍射圖譜；圖3為1/4水哌拉西林鈉化合物的DSC分析圖；圖4為1/4水哌拉西林鈉化合物的TG分析。具體實施方式下面將通過具體實施方式對本專利技術做進一步說明，但并不因此將本專利技術限制在所述的實施例范圍中，本領域的技術人員應理解，對本
技術實現(xiàn)思路
所做的等同替換，或相應的改進，仍屬于本專利技術的保護范圍之內。實施例11/4水哌拉西林鈉化合物的制備制備過程：(1)將哌拉西林酸185.9g溶于1500mL無水乙醇中，加入活性炭1.1g，脫色30min，過濾，向濾液中加入異辛酸鈉89.2g，攪拌反應，緩慢滴加丙酮3000mL，析出類白色固體，過濾，30℃真空干燥2.5h，得哌拉西林鈉粗品172.9g。(2)將哌拉西林鈉粗品172.9g溶于水500mL和丙酮2500mL的混合溶液中，攪拌溶解；加入活性炭1.5g，脫色30min，過濾，少量水洗濾餅；加入晶種1.0g，控溫5℃，靜置析晶1h；過濾，過濾物用異丙醇300mL×2洗滌，30℃真空干燥2.5h，得1/4水哌拉西林鈉化合物162.7g。紅外光譜在波數(shù)為3344.4cm-1，3313.8cm-1，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
1.一種1/4水哌拉西林鈉化合物，其特征在于，每摩爾哌拉西林鈉含1/4摩爾水，分子式為C23H26N5NaO7S·1/4H2O，分子量為544.04，結構式如下：

【技術特征摘要】
1.一種1/4水哌拉西林鈉化合物，其特征在于，每摩爾哌拉西林鈉含1/4摩爾水，分子式為C23H26N5NaO7S·1/4H2O，分子量為544.04，結構式如下：2.一種藥物組合物，其特征在于包含權利要求1所...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：陳曉濱，
申請(專利權)人：海南美蘭史克制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：海南,46