一種泊沙康唑中間體的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)為藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種泊沙康唑中間體(式II化合物)的制備方法，該化合物由式III化合物與式IV化合物反應(yīng)制得，并進(jìn)一步探索優(yōu)化制備方法和純化過程，得到一種工藝簡便、產(chǎn)物純度高、收率高、易于產(chǎn)業(yè)化的式II所示的泊沙康唑中間體的制備方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種泊沙康唑中間體的制備方法
本專利技術(shù)為藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種泊沙康唑中間體的制備方法。
技術(shù)介紹
泊沙康唑(posaconazole)，結(jié)構(gòu)如式I所示，是一種新型三唑類抗真菌藥，具有代謝穩(wěn)定、低毒、生物利用度高、抗真菌譜較廣、抗菌效力強(qiáng)等特性。美國FDA于2006年批準(zhǔn)其上市。泊沙康唑是結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的小分子化合物，泊沙康唑分子由三個(gè)片段構(gòu)成，左側(cè)部分為支鏈含有1,2,4-三唑雜環(huán)基團(tuán)，且有兩個(gè)手性中心的四氫呋喃環(huán)類結(jié)構(gòu)片段Posa-A，中間部分是哌嗪環(huán)類結(jié)構(gòu)核心的片段Posa-B，右側(cè)是包含兩個(gè)手性中心支鏈的三唑酮類結(jié)構(gòu)核心的片段，可分解為含有甲酰肼結(jié)構(gòu)的片段Posa-C，結(jié)構(gòu)如下所示。式II化合物為片段Posa-B與片段Posa-C拼接形成的三唑酮環(huán)類化合物，是泊沙康唑合成過程中的重要中間體。WO96/33178公開了以甲苯為溶劑，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯作堿，將片段Posa-B與片段Posa-C拼接形成的三唑酮環(huán)類化合物。WO2013/042138公開了以二氧六環(huán)作溶劑，三乙胺作堿，高溫反應(yīng)，將片段Posa-B與片段Posa-C拼接形成式II化合物。CN106749207A公開了以二氧六環(huán)作溶劑，N,N-二異丙基乙胺作堿，將片段Posa-B與片段Posa-C拼接形成式II化合物。上述專利文獻(xiàn)中制備式II化合物的工藝復(fù)雜、最終制備的式II化合物純度低、收率低，因此該產(chǎn)業(yè)上需要一種新的工藝簡單、產(chǎn)物純度高且收率高的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種泊沙康唑中間體(式II化合物)的制備方法。具體的，本專利技術(shù)涉及一種泊沙康唑中間體(式II化合物)的制備方法，其特征在于它由式III化合物與式IV化合物反應(yīng)制得，包括如下步驟：步驟a：將式IV化合物、有機(jī)溶劑S和堿混合，攪拌；步驟b：將式III化合物和有機(jī)溶劑S的混合液加入步驟a的反應(yīng)液中；步驟c：將步驟b的反應(yīng)液加熱發(fā)生親核取代、關(guān)環(huán)反應(yīng)；步驟d：將步驟c的反應(yīng)液減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物加水，過濾，濾渣除去水溶性物質(zhì)即得到式II化合物粗品。本專利技術(shù)將式III化合物與式IV化合物先進(jìn)行縮合反應(yīng)形成中間過渡態(tài)物質(zhì)，再升溫脫水進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得式II化合物：優(yōu)選地，步驟a如下：步驟a、b中所述的有機(jī)溶劑S相同，優(yōu)選沸點(diǎn)大于120℃的有機(jī)溶劑，如N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺等，更優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺。步驟a中所述的堿可以選自常用的促進(jìn)仲胺與酯縮合的堿催化劑，如1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、二異丙基乙胺或三乙胺，優(yōu)選為二異丙基乙胺或三乙胺，更優(yōu)選為三乙胺。步驟a中式IV化合物和三乙胺的摩爾比為1：(1～2)；優(yōu)選為1：(1.2～1.8)。步驟a中式IV化合物和式III化合物的摩爾比為1：(1～1.3)；優(yōu)選為1：(1.05～1.15)。步驟a的攪拌溫度不高于70℃，優(yōu)選20～40℃，更優(yōu)選為室溫；攪拌時(shí)間不限定，優(yōu)選不超過24h，更優(yōu)選為0.5～2小時(shí)。優(yōu)選地，步驟c如下：步驟c的反應(yīng)條件為：將步驟b得到的反應(yīng)液依次于40～80℃反應(yīng)8～18小時(shí)，再于100～120℃反應(yīng)8～18小時(shí)，優(yōu)選地，40～80℃的反應(yīng)溫度優(yōu)選為50～70℃，更優(yōu)選為50～60℃，此時(shí)反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10～18小時(shí)，更優(yōu)選為12～18小時(shí)；100～120℃的反應(yīng)溫度優(yōu)選為110～120℃，此時(shí)反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10～18小時(shí)，更優(yōu)選為12～18小時(shí)。優(yōu)選地，步驟d如下：步驟d的濾渣可以直接干燥得到式II化合物粗品，也可以用常用的有機(jī)溶劑溶解，干燥，抽濾，濾液濃縮，干燥得到式II化合物粗品。更進(jìn)一步的，本專利技術(shù)還包括式II化合物粗品的純化。更具體的，式II化合物粗品的純化包括如下步驟：步驟e：將式II化合物粗品加入溶劑甲中，加熱回流，降溫析晶；步驟f：分離步驟e析出的固體，加入溶劑乙，采用活性炭脫色，濾液滴加溶劑丙，攪拌析晶，干燥析出的固體，得到式II化合物。優(yōu)選地，步驟e如下：步驟e中所述的溶劑甲選自二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選為乙酸乙酯、甲醇或甲醇與二氯甲烷的混合溶劑，其中，當(dāng)步驟e中所述的溶劑甲選自甲醇與二氯甲烷的混合溶劑時(shí)，甲醇與二氯甲烷的體積比為(2～5)：1；優(yōu)選為(2～4)：1。步驟e加熱回流時(shí)間為0.5～2小時(shí)；降溫析晶溫度為-25～10℃，優(yōu)選為-15～0℃，降溫析晶時(shí)間為4～12小時(shí)。優(yōu)選地，步驟f如下：步驟f所述的溶劑乙選自二氯甲烷，溶劑丙選自正庚烷，二氯甲烷與正庚烷的體積比為1：(1～3)。本專利技術(shù)有益效果：本專利技術(shù)提供的泊沙康唑中間體(式II化合物)的制備方法，具有工藝簡便、產(chǎn)物純度高(粗品可達(dá)95％以上)、收率高(粗品可達(dá)75％以上)的優(yōu)點(diǎn)，易于產(chǎn)業(yè)化。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本專利技術(shù)。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本專利技術(shù)而不用于限制本專利技術(shù)的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。實(shí)施例1投料反應(yīng)：將式III化合物(與式IV化合物摩爾比為1:1或略過量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(18kg)中，攪拌均勻，備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次將式IV化合物(6.3kg)、N,N-二甲基甲酰胺(42kg)加入200L反應(yīng)釜中。開啟攪拌，將堿性試劑三乙胺(2.6kg)加入反應(yīng)釜中，控溫30±10℃繼續(xù)攪拌1h。向反應(yīng)液中滴加式III化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液。加畢，升溫至50～60℃(注：以A表示此階段升溫溫度)，保溫反應(yīng)8～18h；再升溫至110～120℃(注：以B表示此階段升溫溫度)，繼續(xù)反應(yīng)8～18h。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液溫度降至90℃以下，減壓蒸餾。蒸餾完畢，降溫，將殘余物加入純化水(250kg)中，攪拌。離心，濾餅用純化水洗滌。將所得濾餅溶于二氯甲烷中，加入無水硫酸鎂攪拌干燥。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液于40～50℃減壓濃縮，得到式II化合物粗品。實(shí)施例2參照實(shí)施例1的制備方法，投料階段采用不同的反應(yīng)溶劑，考察得到的式II化合物粗品的純度、有關(guān)物質(zhì)含量以及收率，結(jié)果如表1所示。表1表1結(jié)果表明，以N,N-二甲基甲酰胺作溶劑，所得產(chǎn)品純度顯著優(yōu)于其他三種溶劑所得，收率也有較大優(yōu)勢。實(shí)施例3參照實(shí)施例1的制備方法，采用不同的反應(yīng)溫度A，考察得到的式II化合物粗品的純度、有關(guān)物質(zhì)含量以及收率，結(jié)果如表2所示。表2表2結(jié)果表明，反應(yīng)溫度A偏低，式IV化合物轉(zhuǎn)化不完全，收率偏低；而反應(yīng)溫度A過高則會(huì)生成較多雜質(zhì)，產(chǎn)品純度降低。實(shí)施例4參照實(shí)施例1的制備方法，采用不同的反應(yīng)溫度B，考察得到的式II化合物粗品的純度、有關(guān)物質(zhì)含量以及收率，結(jié)果如表3所示。表3表3結(jié)果表明，反應(yīng)溫度B為100℃時(shí)，產(chǎn)品收率、純度偏低；溫度為120℃時(shí)進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)產(chǎn)品收率略低。實(shí)施例5參照實(shí)施例1的制備方法，投料階段采用不同的堿性條件，考察得到的式II化合物粗品的純度、有關(guān)物質(zhì)含量以及收率，結(jié)果如表4所示。其中，摩爾比為式IV化合物與堿性試劑的摩爾比。表4表4結(jié)果表明，在相同的工藝條件下，DBU(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)作堿僅得到少許油狀物，而DIPEA(二異丙基乙胺)作堿收率及純度均低于TEA(三乙胺)作堿。實(shí)施例6參照實(shí)施例1的制備方法，以三乙胺為堿本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種泊沙康唑中間體(式II化合物)的制備方法，其特征在于它由式III化合物與式IV化合物反應(yīng)制得，包括如下步驟：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種泊沙康唑中間體(式II化合物)的制備方法，其特征在于它由式III化合物與式IV化合物反應(yīng)制得，包括如下步驟：步驟a：將式IV化合物、有機(jī)溶劑S和堿混合，攪拌；步驟b：將式III化合物和有機(jī)溶劑S的混合液加入步驟a的反應(yīng)液中；步驟c：將步驟b的反應(yīng)液加熱發(fā)生縮合、關(guān)環(huán)反應(yīng)；步驟d：將步驟c的反應(yīng)液減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物加水，過濾，濾渣除去水溶性物質(zhì)即得到式II化合物粗品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a、b中所述的有機(jī)溶劑S選自沸點(diǎn)大于120℃的有機(jī)溶劑，優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺，更優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中所述的堿選自1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、二異丙基乙胺或三乙胺，優(yōu)選為二異丙基乙胺或三乙胺，更優(yōu)選為三乙胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中式IV化合物和三乙胺的摩爾比為1：(1～2)；優(yōu)選為1：(1.2～1.8)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中式IV化合物和式III化合物的摩爾比為1：(1～1.3)；優(yōu)選為1：(1.05～1.15)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a的攪拌溫度不高于70℃，優(yōu)選20～40℃，更優(yōu)選為室溫；攪拌時(shí)間不限定，優(yōu)選為0.5～2小時(shí)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙俊，宗在偉，楊飛，胡文波，艾旭，劉同根，
申請(專利權(quán))人：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇,32