一種3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法技術

本發明專利技術屬于有機合成技術領域，具體涉及一種3?氧代環丁烷基羧酸的制備方法。本發明專利技術所述3?氧代環丁烷基羧酸的制備方法，以3,3?二甲氧基環丁烷?1,1?二羧酸二異丙酯、甲醇和氫氧化鈉為原料，并經過與鹽酸反應，制得3?氧代環丁烷基羧酸，整個反應過程工期短、方法簡單、工藝安全，原料易得且成本低，兩步反應的產物收率達到80％以上，有效提高了反應的產物純度和收率。

A preparation method of 3-oxo-cyclobutyl carboxylic acid

The invention belongs to the technical field of organic synthesis, in particular to a preparation method of 3 oxo cyclobutyl carboxylic acid. The preparation method of the 3 oxo cyclobutyl carboxylic acid according to the invention takes 3,3 dimethoxycyclobutane 1,1 diisopropyl dicarboxylate, methanol and sodium hydroxide as raw materials and reacts with hydrochloric acid to prepare 3 oxo cyclobutyl carboxylic acid. The whole reaction process has the advantages of short construction period, simple method, safe process, easy availability of raw materials and low cost, and the product yield of two-step reaction reaches 80%. On the other hand, the purity and yield of the product were effectively improved.

【技術實現步驟摘要】
一種3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法
本專利技術屬于有機合成
，具體涉及一種3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法。
技術介紹
3-氧代環丁烷基羧酸，分子式是C5H6O3，分子量為114.0993，是一種重要的化工中間體。3-氧代環丁烷基羧酸是許多藥物合成的起始原料，特別是很多羧酸化合物的中間體，更是合成新一代抗血癌等各類腫瘤疾病藥物的重要中間體，同時還可用于血栓素類似物的合成。中國專利CN106866405A公開了一種3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，該方法以3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯為合成原料，在一定濃度的強堿溶液中室溫反應4小時，然后加入一定體積的濃鹽酸，繼續回流反應24-48小時，反應結束后冷卻至室溫，并以乙酸乙酯萃取，有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去有機溶劑，所得粗品經重結晶得純品。該方法反應原料易得，反應迅速，且后處理可避免使用乙醚等試劑，操作安全。但是，該方法中3-氧代環丁烷基羧酸的產物收率僅能達到80％，產物收率不甚理想。
技術實現思路
為此，本專利技術所要解決的技術問題在于提供一種3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，以解決現有技術中3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法產物收率不理想的問題。為解決上述技術問題，本專利技術所述的一種3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，包括如下步驟：(1)分別取3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯、甲醇和氫氧化鈉混合均勻，于80±5℃進行水解反應；(2)反應結束后，將反應體系降溫結晶，至不再有固體析出時，經過濾、離心得到中間體；(3)取所得中間體加入鹽酸混勻，于100±5℃進行反應；(4)反應結束后，將所述反應產物進行脫色處理，并收集澄清液體，經減壓濃縮至不再出液體；(5)取濃縮液加入二氯甲烷混勻，并降溫結晶，至不再有固體析出時，濾除固體并收集有機相濾液，隨后蒸出二氯甲烷相，并向體系中加入甲苯混勻，固液分離并收集固體物，經真空干燥，即得；所述步驟(1)中，所述3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯、甲醇、氫氧化鈉的摩爾比為1：8-12：1-1.5。所述步驟(2)中，所述降溫步驟為降溫至30±5℃。所述步驟(3)中，所述鹽酸的摩爾量與所述步驟(1)中氫氧化鈉的摩爾量相同。所述步驟(4)中，所述脫色步驟為于30±5℃下加入活性炭脫色。所述步驟(5)中，所述降溫步驟為降溫至15±2℃。所述步驟(1)中，還包括加入堿性脂肪酶的步驟。所述堿性脂肪酶的加入量占所述3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯加入量的0.5-1wt％。所述步驟(3)中，還包括加入肌氨酸的步驟。所述肌氨酸的加入量占所述3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯加入量的0.2-0.8wt％。本專利技術所述3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，以3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯、甲醇和氫氧化鈉為原料，并經過與鹽酸反應，制得3-氧代環丁烷基羧酸，整個反應過程工期短、方法簡單、工藝安全，原料易得且成本低，兩步反應的產物收率達到80％以上，有效提高了反應的產物純度和收率。本專利技術所述3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，進一步的在所述反應體系中添加堿性脂肪酶，有效促進了反應的正向進行，進一步提高了兩步反應的收率。本專利技術所述3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，進一步的在所述反應體系中添加肌氨酸，有效促進了反應的正向進行，進一步提高了兩步反應的收率。附圖說明為了使本專利技術的內容更容易被清楚的理解，下面根據本專利技術的具體實施例并結合附圖，對本專利技術作進一步詳細的說明，其中，圖1為實施例1中制得產物的核磁圖譜；圖2為實施例1中制得產物的定量核磁圖譜；圖3為實施例1中制得產物的GC純度譜圖。具體實施方式實施例1本實施例所述3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，其反應流程為：具體包括以下步驟：(1)將純度大于97％的3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯(1000kg)、甲醇、氫氧化鈉按照1：10：1.2的摩爾比加入帶夾套不銹鋼水解釜中，開啟攪拌，轉速80轉/min，攪拌30min使其混合均勻；并用90℃熱水通入夾套加熱物料，保持溫度在80±2℃進行水解反應，用熱水升溫使反應平穩，保溫反應24小時；(2)水解反應24小時后取樣檢測，檢測主原料殘存未檢出，用循環水通過夾套將物料體系降溫至32-35℃，有大量固體析出，保持2小時，至不再有固體析出時，經過濾、離心得到中間體，稱其濕重1150kg；(3)取上述中間體投入罐中，加入1000kg水和與前期氫氧化鈉加入量等摩爾的鹽酸量，攪拌下用蒸汽升溫至100℃，反應30小時；反應結束后，適度降溫后取樣，用GC檢測中間體殘存1.0％即為合格；(4)開啟循環水降溫至30±5℃，加入10kg活性炭，在該溫度下脫色攪拌2小時，濾出活性炭，收集澄清液體，用蒸汽，于真空度≥0.09MPa下進行減壓濃縮至該溶液至不出液體；(5)隨后將反應體系降溫至15±2℃，向體系加入二氯甲烷1000kg，至不再有固體析出時，濾除固體交危廢處理，并收集有機相(濾液)用40℃熱水蒸出二氯甲烷相，確保盡量把二氯甲烷蒸出干凈；隨后向體系中加入工業級甲苯500kg，于25℃攪拌2小時，經離心分離出固體，并真空干燥至水分小于1.0％，即為所需3-氧代環丁烷基羧酸，稱其成品重量為315.5kg，計算其產率為79.7％。對上述實施例1中制得成品進行核磁檢測，其核磁圖譜及定量核磁圖譜分別見表1-2，GC檢測成品純度譜圖見圖3所示。可見，本實施例方法制備得到的3-氧代環丁烷基羧酸結構正確，且產物純度高。實施例2本實施例所述3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，具體包括以下步驟：(1)將純度大于97％的3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯(1000kg)、甲醇、氫氧化鈉按照1：10：1.2的摩爾比加入帶夾套不銹鋼水解釜中，并加入5kg堿性脂肪酶，開啟攪拌，轉速80轉/min，攪拌30min使其混合均勻；并用50℃熱水通入夾套加熱物料進行初步反應6小時；隨后通入90℃熱水通入夾套加熱物料，保持溫度在80±2℃進行水解反應，用熱水升溫使反應平穩，保溫反應18小時；(2)水解反應24小時后取樣檢測，檢測主原料殘存未檢出，用循環水通過夾套將物料體系降溫至32-35℃，有大量固體析出，保持2小時，至不再有固體析出時，經過濾、離心得到中間體，稱其濕重1150kg；(3)取上述中間體投入罐中，加入1000kg水和與前期氫氧化鈉加入量等摩爾的鹽酸量，攪拌下用蒸汽升溫至100℃，反應30小時；反應結束后，適度降溫后取樣，用GC檢測中間體殘存1.0％即為合格；(4)開啟循環水降溫至30±5℃，加入10kg活性炭，在該溫度下脫色攪拌2小時，濾出活性炭，收集澄清液體，用蒸汽，于真空度≥0.09MPa下進行減壓濃縮至該溶液至不出液體；(5)隨后將反應體系降溫至15±2℃，向體系加入二氯甲烷1000kg，至不再有固體析出時，濾除固體交危廢處理，并收集有機相(濾液)用40℃熱水蒸出二氯甲烷相，確保盡量把二氯甲烷蒸出干凈；隨后向體系中加入工業級甲苯500kg，于25℃攪拌2小時，經離心分離出固體，并真空干燥至水分小于1.0％，即為所需3-氧代環丁烷基羧酸，稱其成品重量為345.1kg，計算其產率為87.2％。對上述實施例2中制得成品進本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種3?氧代環丁烷基羧酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)分別取3,3?二甲氧基環丁烷?1,1?二羧酸二異丙酯、甲醇和氫氧化鈉混合均勻，于80±5℃進行水解反應；(2)反應結束后，將反應體系降溫結晶，至不再有固體析出時，經過濾、離心得到中間體；(3)取所得中間體加入鹽酸混勻，于100±5℃進行反應；(4)反應結束后，將所述反應產物進行脫色處理，并收集澄清液體，經減壓濃縮至不再出液體；(5)取濃縮液加入二氯甲烷混勻，并降溫結晶，至不再有固體析出時，濾除固體并收集有機相濾液，隨后蒸出二氯甲烷相，并向體系中加入甲苯混勻，固液分離并收集固體物，經真空干燥，即得；

【技術特征摘要】
1.一種3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)分別取3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯、甲醇和氫氧化鈉混合均勻，于80±5℃進行水解反應；(2)反應結束后，將反應體系降溫結晶，至不再有固體析出時，經過濾、離心得到中間體；(3)取所得中間體加入鹽酸混勻，于100±5℃進行反應；(4)反應結束后，將所述反應產物進行脫色處理，并收集澄清液體，經減壓濃縮至不再出液體；(5)取濃縮液加入二氯甲烷混勻，并降溫結晶，至不再有固體析出時，濾除固體并收集有機相濾液，隨后蒸出二氯甲烷相，并向體系中加入甲苯混勻，固液分離并收集固體物，經真空干燥，即得；2.根據權利要求1所述的3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯、甲醇、氫氧化鈉的摩爾比為1：8-12：1-1.5。3.根據權利要求1或2所述的3-氧代環丁烷基羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述降溫步驟為降溫至30±5℃。4.根據權利要求1-3任一項所述的3-氧代環丁烷基羧酸的制...

【專利技術屬性】
技術研發人員：蘭家林，徐瑾，揭元萍，魯路，尤利軍，
申請(專利權)人：山東諦愛生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37