抗TIM-3抗體及組合物制造技術

本發明專利技術涉及抗TIM?3抗體和抗體組合物和其在患者中增強免疫力(例如以治療癌癥)的用途。

Anti-TIM-3 Antibody and Composition

The present invention relates to anti-TIM_3 antibody and anti-TIM_3 antibody compositions and their use for enhancing immunity in patients (e.g. for the treatment of cancer).

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】抗TIM-3抗體及組合物對相關申請的交叉引用本申請要求來自2016年4月12日提交的美國專利申請62/321,476的優先權，其公開內容通過引用完整并入本文。序列表本申請含有序列表，其已以ASCII格式電子呈送且特此通過引用完整并入。該ASCII副本(其于2017年3月28日創建)命名為022675WO053.txt且大小是150,698字節。專利技術背景TIM-3(含T細胞免疫球蛋白和粘蛋白域3)(也以HAVCR2(甲型肝炎病毒細胞受體2)或CD366為人所知)是T細胞免疫球蛋白和粘蛋白域蛋白家族的成員。TIM-3在人中由Havcr2基因編碼且是一個具有膜遠端IgV域和膜近端粘蛋白域的33kDaI型糖蛋白。它含有在細胞內域中的五個Tyr殘基的保守性區域，其在配體結合后被磷酸化。TIM-3由一批源自免疫系統的適應性和先天性分組兩者的不同細胞(包括T細胞、樹突細胞、巨噬細胞、和天然殺傷(NK)細胞)表達。TIM-3表達在幼稚T細胞上是低的，但在T細胞活化后被高度上調。與T細胞相反，先天細胞(諸如樹突細胞、NK細胞和單核細胞)具有高基礎TIM-3表達。已將TIM-3與數種(大部分為雜亂的)配體(包括半乳凝素-9(galectin-9)、磷脂酰絲氨酸、CEACAM-1和HMGB-1)聯系起來，但這些配體的確切作用目前是未知的。雖然已提出TIM-3為檢查點抑制劑，但是僅有相對稀少的證據支持以下見解：TIM-3以類似于例如PD-1的方式直接介導T細胞活化或細胞因子分泌的抑制。此外，且與PD-1相反，TIM-3似乎在先天系統的細胞且特別是樹突細胞的調節中扮演某種作用。與TIM-3和其在腫瘤免疫學中的作用相關的功能性數據中的大部分來自使用各種抗體的體內研究。在這些研究的大多數中，由于差的抗體確認，不清楚TIM-3抗體的效應是否由配體結合的抑制或由對靶物的激動效應介導。鑒于其免疫應答調節特性，已研究TIM-3作為用于免疫療法(包括用于治療癌癥和自體免疫疾病)的潛在靶物。單一抗TIM-3抗體目前正在臨床開發中，但目前并無得到批準的抗TIM-3抗體。鑒于TIM-3作為免疫調節物的關鍵作用，存在有對于新穎且改善的靶向TIM-3以治療癌癥和某些免疫系統病癥的免疫療法的需求。專利技術概述本專利技術涉及靶向TIM-3的新穎重組抗體、以及包含這些抗體(例如經由對TIM-3的活性活化諸如專門的抗原呈遞細胞(例如樹突細胞和巨噬細胞)和T細胞(例如輔助性T細胞和細胞毒性T細胞)的各種免疫細胞的抗TIM-3抗體)中的一種或多種的藥物組合物。本專利技術也涉及抗體和藥物組合物用于在患者中增強免疫力的用途、和用于治療源自諸如皮膚、肺、腸、卵巢、腦、前列腺、腎臟、軟組織、造血系統、頭和頸、肝臟、膀胱、乳房、胃、子宮和胰腺的組織的癌癥的用途。相較于目前可用于此類癌癥的治療(包括抗體治療)，考慮本專利技術的抗體無論是單獨或是與另一種癌癥治療(諸如靶向另一種免疫檢查點蛋白的抗體)組合可以提供優越的臨床響應。在一些實施方案中，本專利技術提供抗TIM-3抗體或其抗原結合部分，其中抗TIM-3抗體在本文中稱作抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、或20621的抗體或這些中任一者的變體，其中變體可以例如相對于所述抗體含有某些最小氨基酸改變(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個氨基酸改變，其可以例如位于框架區)而不喪失抗體的抗原結合特異性。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體與以下的任一種競爭對人TIM-3的結合、或與以下的任一種結合人TIM-3的相同表位：抗體15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、和20621。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體包含包括SEQIDNO:9、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、或232的H-CDR3氨基酸序列的H-CDR3。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體包含分別包含SEQIDNO:7-9、30-32、40-42、50-52、60-62、70-72、80-82、90-92、100-102、110-112、120-122、130-132、140-142、150-152、160-162、170-172、180-182、190-192、200-202、210-212、220-222、或230-232的H-CDR1-3序列的H-CDR1-3。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體具有在氨基酸序列上與SEQIDNO:3、15、28、38、48、58、68、78、88、98、108、118、128、138、148、158、168、178、188、198、208、218、或228至少90％(例如至少92％、至少95％、至少98％、或至少99％)相同的重鏈可變域(VH)。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體具有包含SEQIDNO:3、15、28、38、48、58、68、78、88、98、108、118、128、138、148、158、168、178、188、198、208、218、或228的VH。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體具有包含SEQIDNO:3、15、28、38、48、58、68、78、88、98、108、118、128、138、148、158、168、178、188、198、208、218、或228的VH氨基酸序列和SEQIDNO:5或SEQIDNO:23、24或25的重鏈恒定區(CH)氨基酸序列的重鏈(HC)。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體包含包括SEQIDNO:12、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、或235的L-CDR3氨基酸序列的L-CDR3。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體包含分別包含SEQIDNO:10-12、33-35、43-45、53-55、63-65、73-75、83-85、93-95、103-105、113-115、123-125、133-135、143-145、153-155、163-165、173-175、183-185、193-195、203-205、213-215、223-225、或233-235的L-CDR1-3序列的L-CDR1-3。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體具有在序列上與SEQIDNO:4、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、15本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.抗TIM?3抗體或其抗原結合部分，其中該抗體與其重鏈和輕鏈可變域分別包含以下氨基酸序列的抗體競爭對人TIM?3的結合或與其重鏈和輕鏈可變域分別包含以下氨基酸序列的抗體結合人TIM?3的相同表位：a)分別為SEQ?ID?NO:15和4；b)分別為SEQ?ID?NO:3和4；c)分別為SEQ?ID?NO:28和29；d)分別為SEQ?ID?NO:38和39；e)分別為SEQ?ID?NO:48和49；f)分別為SEQ?ID?NO:58和59；g)分別為SEQ?ID?NO:68和69；h)分別為SEQ?ID?NO:78和79；i)分別為SEQ?ID?NO:88和89；j)分別為SEQ?ID?NO:98和99；k)分別為SEQ?ID?NO:108和109；l)分別為SEQ?ID?NO:118和119；m)分別為SEQ?ID?NO:128和129；n)分別為SEQ?ID?NO:138和139；o)分別為SEQ?ID?NO:148和149；p)分別為SEQ?ID?NO:158和159；q)分別為SEQ?ID?NO:168和169；r)分別為SEQ?ID?NO:178和179；s)分別為SEQ?ID?NO:188和189；t)分別為SEQ?ID?NO:198和199；u)分別為SEQ?ID?NO:208和209；v)分別為SEQ?ID?NO:218和219；或w)分別為SEQ?ID?NO:228和229。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2016.04.12 US 62/321,4761.抗TIM-3抗體或其抗原結合部分，其中該抗體與其重鏈和輕鏈可變域分別包含以下氨基酸序列的抗體競爭對人TIM-3的結合或與其重鏈和輕鏈可變域分別包含以下氨基酸序列的抗體結合人TIM-3的相同表位：a)分別為SEQIDNO:15和4；b)分別為SEQIDNO:3和4；c)分別為SEQIDNO:28和29；d)分別為SEQIDNO:38和39；e)分別為SEQIDNO:48和49；f)分別為SEQIDNO:58和59；g)分別為SEQIDNO:68和69；h)分別為SEQIDNO:78和79；i)分別為SEQIDNO:88和89；j)分別為SEQIDNO:98和99；k)分別為SEQIDNO:108和109；l)分別為SEQIDNO:118和119；m)分別為SEQIDNO:128和129；n)分別為SEQIDNO:138和139；o)分別為SEQIDNO:148和149；p)分別為SEQIDNO:158和159；q)分別為SEQIDNO:168和169；r)分別為SEQIDNO:178和179；s)分別為SEQIDNO:188和189；t)分別為SEQIDNO:198和199；u)分別為SEQIDNO:208和209；v)分別為SEQIDNO:218和219；或w)分別為SEQIDNO:228和229。2.權利要求1的抗TIM-3抗體或抗原結合部分，其中該抗TIM-3抗體是：a)其重鏈互補決定區(H-CDR)1-3和輕鏈互補決定區(L-CDR)1-3分別包含SEQIDNO:7-12的氨基酸序列的抗體；b)其重鏈可變域(VH)包含SEQIDNO:15或3的氨基酸序列的抗體；c)其重鏈(HC)包含(i)SEQIDNO:15的氨基酸序列和SEQIDNO:25、23、或24的氨基酸序列、或(ii)SEQIDNO:3和5的氨基酸序列的抗體；d)其輕鏈可變域(VL)包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的抗體；e)其輕鏈(LC)包含SEQIDNO:4和6的氨基酸序列的抗體；f)其VH在序列上與SEQIDNO:15或3的氨基酸序列至少90％相同且其VL在序列上與SEQIDNO:4的氨基酸序列至少90％相同的抗體；g)其VH包含SEQIDNO:15或3的氨基酸序列且其VL包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的抗體；或h)其HC包含(i)SEQIDNO:15的氨基酸序列和SEQIDNO:25、23、或24的氨基酸序列、或(ii)SEQIDNO:3和5的氨基酸序列；且其LC包含SEQIDNO:4和6的氨基酸序列的抗體。3.抗TIM-3抗體或其抗原結合部分，其中所述抗體包含以下的H-CDR1-3和L-CDR1-3氨基酸序列：a)分別為SEQIDNO:7-12；b)分別為SEQIDNO:30-35；c)分別為SEQIDNO:40-45；d)分別為SEQIDNO:50-55；e)分別為SEQIDNO:60-65；f)分別為SEQIDNO:70-75；g)分別為SEQIDNO:80-85；h)分別為SEQIDNO:90-95；i)分別為SEQIDNO:100-105；j)分別為SEQIDNO:110-115；k)分別為SEQIDNO:120-125；l)分別為SEQIDNO:130-135；m)分別為SEQIDNO:140-145；n)分別為SEQIDNO:150-155；o)分別為SEQIDNO:160-165；p)分別為SEQIDNO:170-175；q)分別為SEQIDNO:180-185；r)分別為SEQIDNO:190-195；s)分別為SEQIDNO:200-205；t)分別為SEQIDNO:210-215；u)分別為SEQIDNO:220-225；或v)分別為SEQIDNO:230-235。4.抗TIM-3抗體或其抗原結合部分，其中所述抗體包含具有與以下氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的VH和VL：a)分別為SEQIDNO:15和4；b)分別為SEQIDNO:3和4；c)分別為SEQIDNO:28和29；d)分別為SEQIDNO:38和39；e)分別為SEQIDNO:48和49；f)分別為SEQIDNO:58和59；g)分別為SEQIDNO:68和69；h)分別為SEQIDNO:78和79；i)分別為SEQIDNO:88和89；j)分別為SEQIDNO:98和99；k)分別為SEQIDNO:108和109；l)分別為SEQIDNO:118和119；m)分別為SEQIDNO:128和129；n)分別為SEQIDNO:138和139；o)分別為SEQIDNO:148和149；p)分別為SEQIDNO:158和159；q)分別為SEQIDNO:168和169；r)分別為SEQIDNO:178和179；s)分別為SEQIDNO:188和189；t)分別為SEQIDNO:198和199；u)分別為SEQIDNO:208和209；v)分別為SEQIDNO:218和219；或w)分別為SEQIDNO:228和229。5.抗TIM-3抗體或其抗原結合部分，其中所述抗體包含其可變域具有以下氨基酸序列的HC和LC：a)分別為SEQIDNO:15和4；b)分別為SEQIDNO:3和4；c)分別為SEQIDNO:28和29；d)分別為SEQIDNO:38和39；e)分別為SEQIDNO:48和49；f)分別為SEQIDNO:58和59；g)分別為SEQIDNO:68和69；h)分別為SEQIDNO:78和79；i)分別為SEQIDNO:88和89；j)分別為SEQIDNO:98和99；k)分別為SEQIDNO:108和109；l)分別為SEQIDNO:118和119；m)分別為SEQIDNO:128和129；n)分別為SEQIDNO:138和139；o)分別為SEQIDNO:148和149；p)分別為SEQIDNO:158和159；q)分別為SEQIDNO:168和169；r)分別為SEQIDNO:178和179；s)分別為SEQIDNO:188和189；t)分別為SEQIDNO:198和199；u)分別為SEQIDNO:208和209；v)分別為SEQIDNO:218和219；或w)分別為SEQIDNO:228和229。6.權利要求5的抗TIM-3抗體，其中所述HC和所述LC進一步包含以下氨基酸序列：a)分別為SEQIDNO:5和6；b)分別為SEQIDNO:25和6；c)分別為SEQIDNO:23和6；或d)分別為SEQIDNO:24和6。7.抗TIM-3抗體或其抗原結合部分，其中所述抗體包含分別包含SEQIDNO:7-12的氨基酸序列的H-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：T林德斯特德，T格杰廷格，GR加勒，M蓋德，MM格蘭達爾，K科佛德，M克拉格，ID霍拉克，T鮑奎恩，MW佩德森，
申請(專利權)人：西福根有限公司，
類型：發明
國別省市：丹麥,DK