含有硅原子的依伐卡托類似物制造技術(shù)

本公開涉及所公開的化合物，所述化合物調(diào)節(jié)例如解決CFTR活性的細(xì)胞加工中的潛在缺陷。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】含有硅原子的依伐卡托類似物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2016年4月7日提交的美國臨時申請第62/319,439號的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)；所述申請的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。
技術(shù)介紹
利用傳感器和途徑的網(wǎng)絡(luò)，細(xì)胞通常維持稱作蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)合成、折疊、運(yùn)輸、聚集和降解之間的平衡(Sitia等人，《自然(Nature)》426：891-894，2003；Ron等人，《自然評論：分子細(xì)胞生物學(xué)(NatRevMolCellBiol)》8：519-529，2007)。細(xì)胞維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)或蛋白質(zhì)動態(tài)平衡是指控制構(gòu)成蛋白質(zhì)組的個別蛋白質(zhì)的構(gòu)形、結(jié)合相互作用、位置以及濃度。體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊是通過折疊多肽鏈與大分子細(xì)胞組分(包括多種類別的伴侶蛋白和折疊酶)之間使聚集降到最低的相互作用實(shí)現(xiàn)的(Wiseman等人，《細(xì)胞(Cell)》131：809-821，2007)。給定蛋白質(zhì)是否在特定細(xì)胞類型中折疊取決于伴侶蛋白、折疊酶、代謝物等的分布、濃度和亞細(xì)胞位置(Wiseman等人)。囊性纖維化和其它蛋白質(zhì)錯誤折疊疾病是由蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)(蛋白質(zhì)動態(tài)平衡)環(huán)境處置對正常生理機(jī)能至關(guān)重要的錯誤折疊突變蛋白質(zhì)的降低的高能穩(wěn)定性的能力不平衡引起的(Balch等人，《科學(xué)(Science)》319，916-9(2008)；Powers等人，《生物化學(xué)年評(AnnuRevBiochem)》78，959-91(2009)；Hutt等人，《歐洲生物化學(xué)學(xué)會聯(lián)合會快報(FEBSLett)》583，2639-46(2009))。囊性纖維化(CF)是由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)控因子(CFTR)基因突變導(dǎo)致的，所述基因編碼多次跨膜上皮細(xì)胞氯通道(Riordan等人，《生物化學(xué)年評(AnnuRevBiochem)》77，701-26(2008))。約90％患者具有至少一個等位基因上的苯丙氨酸(Phe)508缺失(ΔF508)。這種突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊的能量學(xué)破壞，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中的CFTR降解。ΔF508突變因此與有缺陷的折疊和運(yùn)輸以及加強(qiáng)的突變CFTR蛋白降解有關(guān)(Qu等人，《生物化學(xué)雜志(JBiolChem)》272，15739-44(1997))。質(zhì)膜處的功能性CFTR通道損失擾亂了離子性穩(wěn)態(tài)(Cl-、Na+、HCO3-)和氣管表面水合作用，導(dǎo)致肺功能降低(Riordan等人)。纖周液體體積減少和粘液粘度提高阻礙粘液纖毛清除，導(dǎo)致慢性感染和發(fā)炎，這是CF疾病的表型特點(diǎn)(Boucher，《內(nèi)科雜志(JInternMed)》261，5-16(2007))。除了呼吸功能障礙之外，ΔF508CFTR還影響其它器官(胰臟、腸道、膽囊)的正常功能，表明所述功能缺失影響多個下游路徑，這將需要矯正。除了囊性纖維化之外，CFTR基因突變和/或CFTR通道的活性也與其它病癥有關(guān)，包括例如先天性雙側(cè)輸精管缺失(CBAVD)，急性、復(fù)發(fā)性或慢性胰腺炎，播散性支氣管擴(kuò)張，哮喘，過敏性肺曲霉病，吸煙相關(guān)肺病，如慢性阻塞性肺病(COPD)，干眼病，斯耶格倫氏綜合征和慢性鼻竇炎，膽汁郁積性肝病(如原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC))(Sloane等人(2012)，《科學(xué)公共圖書館綜合卷(PLoSONE)》7(6)：e39809.doi：10.1371/journal.pone.0039809；Bombieri等人(2011)，《囊性纖維化雜志(JCystFibros)》2011年6月；10增刊2：S86-102；(Albert等人(2008)，《臨床呼吸醫(yī)學(xué)(ClinicalRespiratoryMedicine)》，第三版，Mosby公司；Levin等人(2005)，《眼科研究與視力學(xué)(InvestOphthalmolVisSci)》，46(4)：1428-34；Froussard(2007)，《胰臟(Pancreas)》35(1)：94-5)，Son等人(2017)《藥物化學(xué)雜志(JMedChem)》60(6)：2401-10。用于改善例如藥物的代謝特性、功效和/或安全概況的潛在策略是硅修飾。同時，由于一般特性與碳的特性相似，因此與僅含有碳的原始化學(xué)實(shí)體相比，由硅替代碳預(yù)期不會影響例如藥物的生物化學(xué)效力和/或選擇性。所屬領(lǐng)域仍然需要提高CFTR活性的化合物、組合物和方法，以及治療CF、其它CFTR相關(guān)疾病和其它蛋白質(zhì)錯誤折疊疾病的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本公開部分涉及一種化合物，所述化合物選自N-(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中至少一個碳原子由硅替換。在一些實(shí)施例中，由硅替換的碳原子是非芳香族碳。在其它實(shí)施例中，由硅替換的碳原子是一個叔丁基部分或兩個叔丁基部分的季碳原子。在某些實(shí)施例中，一個或多個氫由氘替換。舉例來說，本文公開具有式I的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1、X2和Y如本文所定義。本文還涵蓋藥物組合物，所述藥物組合物包括所公開的化合物，例如N-(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺，其中至少一個碳原子由硅替換，和藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。本文進(jìn)一步涵蓋藥物組合物，所述藥物組合物包括所公開的化合物，如具有式I的那些化合物和藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。在某些實(shí)施例中，組合物可以包括至少一種額外的CFTR調(diào)節(jié)劑，例如可以包括一種、兩種、三種、四種、五種或更多種額外的CFTR調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施例中，提供一種方法，所述方法包括向罹患與CFTR活性降低相關(guān)的疾病(例如囊性纖維化，先天性雙側(cè)輸精管缺失(CBAVD)，急性、復(fù)發(fā)性或慢性胰腺炎，播散性支氣管擴(kuò)張，哮喘，過敏性肺曲霉病，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性鼻竇炎，干眼病，蛋白C缺乏癥，A-β-脂蛋白血癥，溶酶體貯積病，1型乳糜微粒血癥，輕度肺病，脂質(zhì)加工缺陷，1型遺傳性血管性水腫，凝血-纖維蛋白溶解，遺傳性血色素沉著病，CFTR相關(guān)代謝綜合征，慢性支氣管炎，便秘，胰腺機(jī)能不全，遺傳性肺氣腫，斯耶格倫氏綜合征(Sjogren′ssyndrome)，家族性高膽固醇血癥，I細(xì)胞疾病/假胡爾勒氏(pseudo-Hurler)，粘多糖貯積病，桑德霍夫氏/泰-薩二氏(Sandhof/Tay-Sachs)，II型克-納二氏(Crigler-Najjar)，多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥，糖尿病，拉倫侏儒癥(Larondwarfism)，髓過氧化物酶缺乏癥，原發(fā)性甲狀旁腺功能減退，黑素瘤，1型聚糖CDG，先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，成骨不全，遺傳性低纖維蛋白原血癥，ACT缺乏癥，尿崩癥(DI)，神經(jīng)生理性DI，腎源性DI，夏-馬-圖三氏綜合征(Charcot-MarieToothsyndrome)，佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacherdisease)，阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease)，帕金森病(Parkinson′sdisease)，肌肉萎縮性側(cè)索硬化，進(jìn)行性核上性麻痹，皮克氏病(Pick′sdisease)，亨廷頓病(Huntington′sdisease)，I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，脊髓延髓肌肉萎縮，齒狀核紅核蒼白球路易體，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，遺傳性克-雅氏病(Creutz本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種化合物，其選自N?(2，4?二叔丁基?5?羥基苯基)?4?氧代?1，4?二氫喹啉?3?甲酰胺和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中至少一個碳原子由硅替換。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2016.04.07 US 62/319,4391.一種化合物，其選自N-(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中至少一個碳原子由硅替換。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中一個碳原子由硅替換。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中兩個碳原子由硅替換。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項所述的化合物，其中所述由硅替換的碳是非芳香族碳。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中一個叔丁基部分的季碳原子由硅替換。6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中兩個叔丁基部分的季碳原子由硅替換。7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項所述的化合物，其中一個或多個氫由氘替換。8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項所述的化合物，其中所述叔丁基部分的一個或多個氫由氘替換。9.一種由式I表示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：X1選自以下組成的組：-Si(R3)3、-C(CY3)3、氫、鹵素、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基和4到6元飽和單環(huán)雜環(huán)基；其中C3-6環(huán)烷基和4到6元飽和單環(huán)雜環(huán)基可以任選地被一個、兩個、三個或更多個取代基取代，所述取代基每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自R11；X2選自以下組成的組：-Si(R3)3和-C(CY3)3；其中X1或X2中的至少一個為-Si(R3)3；R3每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下組成的組：羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基可以任選地被一個、兩個、三個或更多個氘原子取代；或兩個R3基團(tuán)與其所連接的硅一起形成4到6元飽和環(huán)硅烷；Y每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下組成的組：氫和氘；并且R11每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自以下組成的組：氫、鹵素、羥基、氰基和C1-6烷基；其中C1-6烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地選自以下組成的組：鹵素、羥基和C1-6烷氧基。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中X1或X2中的一個為-C(CH3)3，并且X1或X2中的另一個為-Si(R3)3。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物，其中所述化合物由以下表示：12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中X1和X2均為-Si(R3)3。13.根據(jù)權(quán)利要求9或12所述的化合物，其中所述化合物由以下表示：14.根據(jù)權(quán)利要求9到13中任一項所述的化合物，其中R3每次出現(xiàn)時可以獨(dú)立地選自以下組成的組：羥基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和苯基，其中甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和苯基可以任選地被一個、兩個、三個或更多個氘原子取代。15.一種化合物，其選自以下組成的組：和其藥學(xué)上可接受的鹽；其中未指定為氘的任何原子以其天然同位素豐度存在。16.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種額外的CFTR調(diào)節(jié)劑。18.一種提高有需要的受試者的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)控因子(CFTR)活性的方法，所述方法包含向所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一項所述的...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：B·穆諾茨，D·帕克斯，C·M·巴斯托斯，
申請(專利權(quán))人：蛋白質(zhì)平衡治療股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國,US