幾內亞胡椒堿的制備方法技術

一種幾內亞胡椒堿的合成方法，包括以下步驟，將結構式為

Preparation of Piperine from Guinea

A method for synthesizing piperine from Guinea includes the following steps:

【技術實現步驟摘要】
幾內亞胡椒堿的制備方法
本專利技術涉及藥物合成領域，尤其涉及一種幾內亞胡椒堿的制備工藝方法。
技術介紹
幾內亞胡椒堿(Guineensine)是存在與胡椒科中的一種活性天然產物。已有研究表明，幾內亞胡椒堿具有良好的抗心腦血管疾病的功效。有文獻報道，可以從我國傳統中藥蓽菝中，提取獲得幾內亞胡椒堿。然而從天然產物中提取的幾內亞胡椒堿含量不能滿足藥物需求，并且存在植物種植產量不穩定，提取成本較高等不利因素。因此，以較為經濟的方法，以化學合成的方式得到幾內亞胡椒堿，有很大的實用性需求。
技術實現思路
鑒于此，有必要尋求一種幾內亞胡椒堿的制備方法，以彌補幾內亞胡椒堿的不足，從而滿足人們對該活性物質的需求。幾內亞胡椒堿的制備方法，包括如下步驟：將結構式為的化合物A與1-苯基-5-巰基-1H-1，2，3，4-四氮唑在堿性條件下進行親核反應得到結構式為的化合物B；將化合物B在鎢酸銨和雙氧水的條件下氧化，得到結構式為的化合物C；將結構為的化合物D氧化，獲得結構為的化合物E；將化合物C和化合物E在-78℃堿性條件下混合攪拌，獲得結構為的化合物F；化合物F在-78℃正丁基鋰的條件下加入氯甲酸乙酯，得到結構為的化合物G；化合物G同三苯基膦和苯酚在甲苯溶劑中回流，獲得結構為的化合物H；化合物H在乙醇/水的混合溶劑中使用NaOH水解酯基，得到結構為的化合物I；化合物I同異丁胺縮合，獲得結構式為的化合物J即幾內亞胡椒堿。上述制備方法所得幾內亞胡椒堿的核磁共振譜圖與天然幾內亞胡椒堿的核磁共振譜圖相同，數據可證明屬同一物質。該合成方法簡單可行，成本較低，工藝簡便，可以滿足天然提取幾內亞胡椒堿供給不足的問題，滿足市場的需求。附圖說明圖1為幾內亞胡椒堿的制備方法的制備流程圖；具體實施方式為了便于理解本專利技術，下面將參照相關附圖對本專利技術進行更全面的描述。附圖中給出了本專利技術的較佳的實施例。但是，本專利技術可以以許多不同的形式來實現，并不限于本文所描述的實施例。相反地，提供這些實施例的目的是使對本專利技術的公開內容的理解更加透徹全面。如圖1所示，幾內亞胡椒堿的制備方法，包括如下步驟：將化合物A(1.0當量)溶解于丙酮當中，加入1-phenyl-1H-tetrazol-5-thiol(1.0當量)，隨后加入碳酸鉀(1.5當量)。將反應體系加熱至回流，反應過夜。反應結束后，將反應體系濃縮，除去丙酮，加入乙酸乙酯重新溶解，過濾，除去碳酸鉀，用水洗滌有機相2次，干燥有機相，濃縮得到粗產物B。粗產物B可以直接投入下一步反應。將化合物B(1.0當量)溶解于乙醇當中，加入ammoniumheptamolybdatetetrahydrate(0.2當量)，反應體系溫度降至0攝氏度。隨后加入同乙醇等體積雙氧水，反應攪拌18小時。反應結束后，將反應體系濃縮，除去乙醇，加入乙酸乙酯重新溶解，過濾，用水洗滌有機相2次，干燥有機相，濃縮得到粗產物C。粗產物C中加入少量乙醚，回流，重新溶解，隨后降低至-20攝氏度重結晶，得到純品化合物C。將化合物D(1.0當量)溶解于二氯甲烷當中，于0攝氏度加入Dess-Martin試劑(1.2當量)。反應在0攝氏度條件下攪拌1.5小時。反應結束后，加入飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應，分液，將有機相用水洗滌2次。干燥有機相，濃縮得到粗產物F。粗產物F使用柱層析分離獲得產物E。將化合物C(1.0當量)溶解于四氫呋喃當中，將溶液降溫至-78攝氏度。加入KHMDS(1.2當量)。反應在-78攝氏度條件下攪拌1.5小時。隨后將醛基化合E物溶解于四氫呋喃當中，將溶液導入-78攝氏度的體系當中，逐步升溫，反應攪拌10小時。反應結束后，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，濃縮去除大部分四氫呋喃，加入乙醚，將有機相用水洗滌2次。將反應體系濃縮，除去乙醚，加入正己烷重新溶解，過濾，用水洗滌有機相。干燥有機相，濃縮得到粗產物F。粗產物F可以直接用于下一步反應。將化合物F(1.0當量)溶解于四氫呋喃當中，將溶液降溫至-78攝氏度。加入正丁基鋰(1.15當量)。反應在-78攝氏度條件下攪拌1.5小時。隨后將氯甲酸乙酯導入-78攝氏度的體系當中，在-78攝氏度反應1小時，隨后逐步升溫，反應攪拌3小時。反應結束后，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，濃縮去除大部分四氫呋喃，加入乙醚，將有機相用水洗滌2次。將反應體系濃縮，除去乙醚，加入正己烷重新溶解，過濾，用水洗滌有機相。干燥有機相，濃縮得到粗產物G。粗產物G可以直接用于下一步反應。將化合物G(1.0當量)溶解于甲苯當中。加入苯酚(1.0當量)以及三苯基膦(1.0當量)。隨后升溫至甲苯回流，反應攪拌24小時。反應結束后，降至室溫，用1M的氫氧化鈉溶液洗滌反應體系，去除苯酚，再用蒸餾水洗滌有機相。濃縮去除甲苯，加入乙醚，將三苯基膦結晶，過濾，濃縮，重復以上步驟結晶掉大部分三苯基膦。干燥有機相，濃縮得到粗產物H。粗產物H可以直接用于下一步反應。將化合物H(1.0當量)溶解于乙醇當中。在0攝氏度加入NaOH水溶液(1.5M，同乙醇等體積)，反應攪拌24小時。隨后濃縮去除乙醇，用乙醚洗滌水相三次，去除有機相，將水相酸化至PH＝1，用乙醚萃取3次，將酸溶解至有機相中。干燥有機相，濃縮得到粗產物I。粗產物I可以直接用于下一步反應。將化合物I(1.0當量)溶解于二氯甲烷當中。于0攝氏度加入EDCI(1.5當量)以及HOBt(1.5當量)。隨后室溫攪拌24小時。反應結束后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應。分液，有機相用蒸餾水洗滌3次。干燥有機相，濃縮得到粗產物J。粗產物J重新溶解于適量乙醚當中，升溫全部溶解，冷卻至0度重結晶，過濾獲得目標產物。反復重結晶步驟，繼續獲得目標化合物合并。實施例以下為具體實施例部分，其中，以下化合物的核磁共振氫譜圖和核磁共振碳譜圖均通過核磁共振的方法得到，測試使用的儀器和測試條件如下：BrükerAdvance300(1H：300MHz，13C：75MHz)，BrükerAdvance400(1H：400MHz，13C：100MHz)，BrükerAdvance500(1H：500MHz，13C：125MHz)，使用TMS或氘代溶劑中殘留的未氘代溶劑做內標。本實施例的幾內亞胡椒堿的制備方法如下：將化合物A(50.8克)溶解于丙酮(700毫升)當中，加入1-phenyl-1H-tetrazol-5-thiol(53.9克)，隨后加入碳酸鉀(62.7克)。將反應體系加熱至回流，反應過夜。反應結束后，將反應體系濃縮，除去丙酮，加入乙酸乙酯(400毫升)重新溶解，過濾，除去碳酸鉀，用水(300毫升)洗滌有機相2次，分液，干燥有機相，濃縮得到粗產物B(93.4克)，收率100％。粗產物B可以直接投入下一步反應。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(s，4H)，6.99-6.86(m，2H)，6.81-6.70(m，1H)，5.95(s，2H)，4.56(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ153.88，147.92，147.58，133.60，130.11，129.76，128.72，123.78，122.87，109.53，108.43，101.27，77.44，77.01，76.59，37.73.將化合物B(96本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種幾內亞胡椒堿的大量制備方法，其特征在于，包括如下步驟：步驟S1，在無水條件，將結構式為

【技術特征摘要】
1.一種幾內亞胡椒堿的大量制備方法，其特征在于，包括如下步驟：步驟S1，在無水條件，將結構式為的化合物A與1-苯基-5-巰基-1H-1，2，3，4-四氮唑在溶劑中混合，并加入碳酸鉀，在加熱回流的條件下保溫反應4小時，得到結構式為的化合物B；步驟S2，于0℃下，將所述化合物B與鉬酸銨質量比為1∶10于醇/過氧化氫的混合溶劑中攪拌，并升至室溫氧化反應18小時，再經淬滅反應，得到結構式為的化合物C；步驟S3，將所述結構為的化合物D與氧化劑按照摩爾比為1∶1.2于第三有機溶劑中混合，并于20℃進行羥基氧化反應，得到結構式為的化合物E；步驟S4，在氮氣的氛圍下，將所述化合物C和E在-78℃堿性條件下于四氫呋喃中混合，反應2-6個小時，得到結構式為的化合物F；步驟S5，化合物F在-78℃正丁基鋰的條件下加入氯甲酸乙酯，得到結構為的化合物G；步驟S6，化合物G同三苯基膦和苯酚在溶劑中回流，獲得結構為的化合物H；步驟S7，化合物H在乙醇/水的混合溶劑中加入強堿水解酯基，得到結構為的化合物I；步驟S8，化合物I同異丁胺縮合，重結晶獲得結構式為的幾內亞胡椒堿。2.根據權利要求1所述的幾內亞胡椒堿的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中所用溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。3.根據權利...

【專利技術屬性】
技術研發人員：周亞偉，
申請(專利權)人：周亞偉，
類型：發明
國別省市：北京,11