大麥芽堿在制備治療垂體瘤藥物中的用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種大麥芽堿在制備治療垂體瘤藥物中的用途，涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，在該應(yīng)用中，發(fā)明專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)了大麥芽堿能夠通過抑制TLR4/NF?κB/MAPK信號通路，從而有助于治療泌乳素腺瘤和和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤發(fā)揮藥效作用，解決了泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者用藥短缺的困境。

Application of barley malt alkali in preparation of drugs for pituitary adenoma

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
大麥芽堿在制備治療垂體瘤藥物中的用途
本專利技術(shù)涉及生物制藥
，具體而言，涉及大麥芽堿在制備治療垂體瘤藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
垂體瘤是常見的顱內(nèi)良性腫瘤之一，發(fā)病率在顱內(nèi)腫瘤中僅次于腦膠質(zhì)細胞瘤和腦膜瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的10％，且隨著診斷水平的不斷提高，發(fā)病率有逐年增加趨勢。隨著腫瘤不斷生長，可壓迫蝶鞍區(qū)周圍結(jié)構(gòu)，如視神經(jīng)、海綿竇、腦底動脈、下丘腦等，甚至累及額葉、腦干，而導(dǎo)致嚴重的功能障礙。同時，腫瘤生長還可導(dǎo)致垂體激素分泌紊亂。按照外周血激素水平，垂體腺瘤分為無功能型垂體腺瘤(NFPA)和功能型垂體腺瘤，包括：泌乳素腺瘤(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤(ACTH)、生長激素腺瘤(GH)、促甲狀腺激素腺瘤(TSH)、促性腺激素腺瘤(PGA)及混合激素分泌腺瘤等。泌乳素腺瘤是最常見的垂體腫瘤，約占垂體腺瘤的80％～85％，是由垂體泌乳素細胞瘤分泌過量泌乳素(prolactin，PRL)引起的下丘腦-垂體疾病中最常見的一種疾病，典型臨床表現(xiàn)：女性為閉經(jīng)、溢乳、不育、高泌乳素血癥；男性為陽痿，性功能減退，乳房發(fā)育；腫瘤壓迫及侵犯周圍結(jié)構(gòu)所引起的癥狀和體征。有臨床癥狀的泌乳素微腺瘤一般不會長成大腺瘤，部分腺瘤有侵襲性生長，出現(xiàn)腺瘤增大。目前，在臨床治療過程中，約有8％～25％的垂體泌乳素腺瘤患者經(jīng)溴隱亭治療后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。目前在國內(nèi)僅有溴隱亭1種。溴隱亭治療效果顯著，但價格昂貴，且存在一定副作用，例如：溴隱亭對80％～90％的患者可有效降低PRL、恢復(fù)性腺功能、縮小或控制腫瘤生長，其副作用主要是胃腸道反應(yīng)，劑量較大時可有眩暈、體位性低血壓、頭痛、瞌睡與便秘等。對溴隱亭耐藥或?qū)ζ洳涣挤磻?yīng)不耐受的患者，沒有可替代治療的藥品。垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤(ACTH-Pas)臨床又稱為庫欣病，是一種伴有促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌的功能型垂體腺瘤，約占全部垂體腺瘤的14％，約占庫欣綜合征的70％。該病在歐美國家的發(fā)病率為39/百萬，我國尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。由于該病的診斷主要基于實驗室激素水平檢查、患者臨床癥狀體征、影像學(xué)檢查及病理學(xué)免疫組織化學(xué)檢測，因此對于庫欣病的早期診斷十分困難，容易誤診。患者常常由于高皮質(zhì)醇血癥而引起多種嚴重并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、骨質(zhì)疏松及精神抑郁等就診。在治療上，對于絕大多數(shù)庫欣病人而言，經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)仍然是臨床首選治療方法，放射治療及帕瑞肽、酮康唑等藥物治療常作為難治性庫欣病的術(shù)后輔助治療方式。雖然文獻報道外科手術(shù)成功率在65％-90％，但是由于腫瘤自身生物學(xué)行為的不同及術(shù)者操作水平的差異，腫瘤復(fù)發(fā)率為3％-47％，平均復(fù)發(fā)時間為16-49個月，復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差，病死率高。近年來針對庫欣病的分子水平研究主要集中在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、腫瘤的侵襲性及激素分泌等方面，但目前對于庫欣病的發(fā)病機制尚不完全清楚。因此，為保證我國垂體泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者的健康，并保障其治療的安全性，迫切需要研究開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥上市。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的第一目的在于提供一種大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了大麥芽堿能夠通過抑制TLR4/NF-κB/MAPK信號通路從而有助于治療垂體泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤發(fā)揮藥效作用，解決了泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者用藥短缺的困境。本專利技術(shù)的第二目的在于提供一種MAPK信號通路抑制劑，該抑制劑中發(fā)現(xiàn)了一種新的物質(zhì)用于抑制MAPK信號通路，且該物質(zhì)對MAPK信號通路的抑制效果顯著。本專利技術(shù)的第三目的在于提供MAPK信號通路抑制劑在制備垂體瘤藥物中的應(yīng)用，該應(yīng)用提供了一種新的用于治療泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤藥物的物質(zhì)，專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)可以通過抑制MAPK信號通路從而有助于治療泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。本專利技術(shù)是這樣實現(xiàn)的：在本專利技術(shù)實施例提供了一種大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用。大麥芽堿，又稱hordenine，來源于麥芽。通常，大麥芽堿可用于腎上腺素受體，具有松弛支氣管平滑肌、收縮血管、血管加壓、升血壓和興奮中樞的效果，可用于緩解支氣管炎、支氣管哮喘以及增強子宮的緊張和運動等，同時具有放射性損傷的保護作用。在本專利技術(shù)實施例中，專利技術(shù)人通過付出創(chuàng)造性的勞動后發(fā)現(xiàn)，大麥芽堿具有能夠抑制TLR4/NF-κB/MAPK信號通路的功能，本申請為與MAPK信號通路相關(guān)的相關(guān)領(lǐng)域提供了新的研究思路。具體地，MAPK，英文名為mitogen-activatedproteinkinase，是信號從細胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細胞核內(nèi)的重要傳遞者。本專利技術(shù)實施例還提供一種MAPK信號通路抑制劑，該抑制劑中包括有大麥芽堿。此外，本專利技術(shù)實施例還提供上述MAPK信號通路抑制劑在制備治療泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤藥物中的應(yīng)用。專利技術(shù)人通過創(chuàng)造性的勞動發(fā)現(xiàn)，MAPK信號通路，尤其是TLR4/NF-κB/MAPK介導(dǎo)的信號通路參與泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的發(fā)生，是泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤治療的新靶點。本專利技術(shù)具有以下有益效果：本專利技術(shù)實施例提供了一種大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了大麥芽堿能夠通過抑制TLR4/NF-κB/MAPK信號通路從而有助于治療泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤發(fā)揮藥效作用，解決了泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者用藥短缺的困境。本專利技術(shù)實施例還提供了一種MAPK信號通路抑制劑，該抑制劑中發(fā)現(xiàn)了一種新的物質(zhì)用于抑制MAPK信號通路，且該物質(zhì)對MAPK信號通路的抑制效果顯著。此外，本專利技術(shù)實施例還提供了一種MAPK信號通路抑制劑在制備治療泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤藥物中的應(yīng)用，該應(yīng)用提供了一種新的用于治療泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤藥物的物質(zhì)，該物質(zhì)可以通過抑制MAPK信號通路從而有助于泌乳素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的治療。附圖說明為了更清楚地說明本專利技術(shù)實施例的技術(shù)方案，下面將對實施例中所需要使用的附圖作簡單地介紹，應(yīng)當(dāng)理解，以下附圖僅示出了本專利技術(shù)的某些實施例，因此不應(yīng)被看作是對范圍的限定，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他相關(guān)的附圖。圖1為本專利技術(shù)實施例1中各組別大鼠的生長曲線圖；圖2為本專利技術(shù)實施例1中正常組和模型組大鼠的垂體對比圖；圖3為本專利技術(shù)實施例1中WesternBlotting檢測大鼠PRL、CD68和NLRP3的表達結(jié)果圖；圖4為本專利技術(shù)實施例1中BioB-BioC-BioD-Cre雜交質(zhì)控結(jié)果圖；圖5為本專利技術(shù)實施例1中Pos-Neg陰陽性質(zhì)控結(jié)果圖；圖6為本專利技術(shù)實施例1中差異基因統(tǒng)計柱狀圖；圖7為本專利技術(shù)實施例1中基因聚類圖反應(yīng)差異基因的表達結(jié)果圖；圖8為本專利技術(shù)實施例1中基因散點圖反應(yīng)差異基因的表達圖；圖9為本專利技術(shù)實施例1中基因火山圖反應(yīng)差異基因的表達圖；圖10為本專利技術(shù)實施例1中基因功能的顯著性分析圖；圖11為本專利技術(shù)實施例1中信號通路的顯著性分析圖；圖12為本專利技術(shù)實施例1中差異基因信號網(wǎng)絡(luò)圖；圖13為本專利技術(shù)實施例1中大鼠生長狀態(tài)分析圖；圖14為本專利技術(shù)實施例1中ELISA測定各組大鼠血清中泌乳素的含量結(jié)果圖；圖15為本專利技術(shù)實施例1中ELISA測定各組大鼠血清中IL-β的含量結(jié)果圖本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
1.大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用。

【技術(shù)特征摘要】
1.大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述MAPK信號通路為TLR4/NF-κB/MAPK信號通路。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制MAPK信號通路用于抑制PRL的表達。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制MAPK信號通路用于抑制ATCH的表達。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制MAPK信號通路用于抑制MAPK12的表達。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的大麥芽堿在制備抑制MAPK信號通路的抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制MAPK信號通路用于抑制TLR4的表達；優(yōu)選地，所述抑制MAPK信號通路用于抑制IL-β的表達；優(yōu)選地，所述抑制MA...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王雄，吳金虎，
申請(專利權(quán))人：王雄，武漢市第三醫(yī)院，
類型：發(fā)明
國別省市：湖北,42