降低納米顆粒引起的急性毒性的絡合物、制備方法及應用技術

本發明專利技術公開了一種降低納米顆粒引起的急性毒性的絡合物、制備方法及應用。該絡合物為由納米顆粒和金屬陽離子形成的絡合物；其中，納米顆粒為表面具有羧基的納米顆粒。本發明專利技術的絡合物能夠有效地降低多羧基納米藥物給藥過程中引起的急性副作用，能夠改善多羧基的納米顆粒在體內應用中存在的缺陷，減少藥物不良反應，提高藥物耐受性。

Complexes, preparation methods and applications for reducing acute toxicity caused by nanoparticles

【技術實現步驟摘要】
降低納米顆粒引起的急性毒性的絡合物、制備方法及應用
本專利技術屬于生物醫藥領域，具體涉及一種降低納米顆粒引起的急性毒性的絡合物、制備方法及應用。
技術介紹
隨著時間進入21世紀，納米科學技術取得了巨大的研究進展。納米材料是指至少在一個維度上的尺寸小于100納米的材料，或者以這種材料為基本結構單位組成的材料。納米材料具有納米尺寸效應、表面效應、宏觀量子隧穿效應等等，目前越來越多的納米材料被應用于生物醫藥領域，如白蛋白復合的紫杉醇制劑、納米氧化鐵的靜脈補鐵劑、納米膠體金顆粒和納米氧化硅材料用于免疫診斷等。PatrickCouvreur等人在2012年第11期的《化學綜述》的第5818至5878頁總結性的闡述了當納米顆粒(主要是磁性納米顆粒)作為藥物應用于體內(尤其是靜脈給藥)時，顆粒的表面電荷和表面修飾基團是其安全性和有效性的決定因素。這是由于體內的生理環境條件是pH為7.4，鹽濃度大約為150毫摩爾羧基/升，而納米材料的尺寸效應決定了其有超大的比表面積和超高的表面能，如果沒有表面基團的修飾，在生理條件下會出現明顯的團聚現象，無法發揮納米顆粒藥物本身的藥效，同時會影響藥物的體內代謝方式，使大部分藥物團聚在肺部，引起生理毒性。所以通常的納米顆粒藥物表面會進行修飾，包括各種小分子以及大分子，同時由于體內的生理環境中大部分蛋白帶有負電荷，為了保持納米藥物的穩定性，這些表面修飾的納米藥物通常會帶有負電基團，包括羥基、羧基、磷酸基，而這些基團又以羧基最為常見，這是因為羧基為體內最為常見的官能團，相對于磷酸基和羥基來說它可以進一步修飾發揮更多的作用，而羧基本身的結構使其和無機納米材料本身的結合更加牢固。多聚糖超順磁氧化鐵注射液(Ferumoxytol)于2009年6月30日在美國獲準上市，主要用于治療慢性腎病(CKD)引起的缺鐵性貧血。它的主要成份是一種三氧化二鐵納米顆粒，表面被多聚葡萄糖山梨醇羧甲醚層所包覆，含有大量的羧基，納米顆粒的直徑17-31納米。該表面聚合物的羧基含量為1.2-1.6毫摩爾羧基/克，主要用于減少納米顆粒在體內給藥過程中的免疫原性，同時多羧基的存在能夠有效地降低顆粒本身游離鐵的含量(游離鐵含量的高低與給藥后的超敏反應直接相關)。但是在臨床應用過程中，該藥物引起了明顯副作用(過敏、心臟毒性等)，美國食品藥品監督局(FDA)在2015年在該藥物上標注“黑框”，提示該藥物的臨床風險。但目前還沒有關于如何降低該副作用的報道。CN201210438840.7、CN201310447554.1、CN201410391019.3公開了一類具有聚丙烯酸球刷結構的納米顆粒的合成及其在蛋白固定化中的性能，最終應用于免疫分析中。這類顆粒具有多羧基結構，中心為80納米左右的二氧化硅顆粒，表面為聚丙烯酸(聚合度為75-450不等)修飾，這類結構具有超高的羧基含量，可以實現超高量的蛋白偶聯，在免疫分析中起到信號放大的作用。目前這類納米顆粒在體內診斷中能夠有效地提高信噪比(兩個數量級)，尤其適用于微量生物信號的檢測。與此同時，這類材料在體內診斷微量生物信號，如ctDNA、微量腫瘤細胞等也具有潛在的應用價值。該納米顆粒的主要成份二氧化硅為可降解材料，美國食品藥品監督局(FDA)已批注該材料用于體內應用，所以這類多羧基材料在體內給藥安全性也值得關注和研究。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題在于克服了現有技術中多羧基納米顆粒臨床給藥時存在安全性問題等缺陷，提供了一種降低納米顆粒引起的急性毒性的絡合物、制備方法及應用。本專利技術的絡合物能夠有效地降低多羧基納米藥物給藥過程中引起的急性副作用，能夠改善多羧基的納米顆粒在體內應用中存在的缺陷，減少藥物不良反應，提高藥物耐受性。本申請人制備了一種高分子-金屬氧化物復合物，該類復合物也同樣屬于納米顆粒，表面為多羧基修飾的金屬氧化物納米顆粒。這類納米顆粒能夠有效地降低游離鐵含量，同時提供納米顆粒在體內的循環時間，主要應用于磁共振成像，包括淋巴疾病的診斷、早期肝癌的診斷、心血管疾病的診斷等。但是申請人在動物給藥實驗過程中發現，這類納米顆粒在動物實驗中會引起動物的急性毒性反應，影響這類產品的體內應用。本專利技術是通過下述技術方案來解決上述技術問題。本專利技術提供了一種降低納米顆粒引起的急性毒性的絡合物，所述絡合物為由納米顆粒和金屬陽離子形成的絡合物；其中，所述納米顆粒為表面具有羧基的納米顆粒。本專利技術中，本領域技術人員知曉，所述納米顆粒為可用于制備能夠注入動物體內的藥物制劑或營養物質的納米顆粒，所述由納米顆粒引起的急性毒性具體指的是所述納米顆粒在注入動物體內后引起的急性毒性反應，例如呼吸困難、呆臥少動、四肢無力、興奮、運動失調、反應遲緩、閉眼犯困等。本專利技術中，所述表面具有羧基的納米顆粒為本領域常規使用的表面具有羧基的納米顆粒，所述羧基可來源于羧基多糖、聚丙烯酸、聚乳酸和聚氨基酸中的一種或多種，所述納米顆粒較佳地為多聚糖超順磁氧化鐵、聚丙烯酸二氧化硅顆粒或多羧基氧化鐵顆粒。本專利技術中，所述表面具有羧基的納米顆粒的粒徑可為常規，例如5-5000nm，較佳地為20-150nm，更佳地為30-140nm，進一步更佳地為50-120nm。本專利技術中，較佳地，所述納米顆粒的表面的羧基與所述金屬陽離子的摩爾比為(2：1)-(8：1)，更佳地為(2:1)-(4:1)。其中，所述多聚糖超順磁氧化鐵市售可得，例如將購自AMAGPharmaceuticals公司的FerumoxytolInjection干燥即可；其中，所述干燥的操作和條件可為本領域常規，例如，所述干燥可為凍干，所述凍干的溫度較佳地為-10℃～-50℃，所述凍干的時間較佳地為18-36h；又例如，所述干燥可為噴霧干燥，所述噴霧干燥的操作和條件可為常規。其中，本領域技術人員知曉，所述聚丙烯酸二氧化硅顆粒可為聚丙烯酸修飾的中心為硅核的球刷，較佳地，所述聚丙烯酸球刷可通過專利CN201210438840.7的說明書中第[0009]-[0045]段描述的方法制備得到。其中，所述多羧基氧化鐵顆粒為本領域常規使用的多羧基氧化鐵顆粒，例如聚丙烯酸氧化鐵顆粒，較佳地，所述聚丙烯酸氧化鐵顆粒可通過如下方法獲得：將溶液A與溶液B在200-230℃下反應得到聚丙烯酸氧化鐵復合物分子膠體，經后處理干燥即可；其中，所述溶液A可通過以下步驟獲得：將聚丙烯酸和二甘醇混合，之后與三氯化鐵混合即可；所述聚丙烯酸、所述二甘醇和所述三氯化鐵的用量比為(4-16g)：(480-520mL)：(1-3g)；其中，所述溶液B可通過以下步驟獲得：將二甘醇和氫氧化鈉混合即可；所述二甘醇和所述氫氧化鈉的用量比為(60-120mL)：(6-12g)。其中，所述反應的操作和條件為本領域常規的操作和條件，所述反應較佳地在微波反應器中進行，所述反應的時間較佳地為15-60min，更佳地為25-35min，進一步更佳地為30min。較佳地，所述反應采用熱注入法，例如，所述反應為將所述溶液B加入所述溶液A中；其中，所述溶液B的溫度較佳地為40-90℃，更佳地為50-70℃；所述溶液A的溫度較佳地為150-240℃，更佳地為200-230℃，進一步更佳地為220℃；可將所述溶液A置于微波反應器中使其達到150-240℃。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種降低納米顆粒引起的急性毒性的絡合物，其特征在于，所述絡合物為由納米顆粒和金屬陽離子形成的絡合物；其中，所述納米顆粒為表面具有羧基的納米顆粒。

【技術特征摘要】
1.一種降低納米顆粒引起的急性毒性的絡合物，其特征在于，所述絡合物為由納米顆粒和金屬陽離子形成的絡合物；其中，所述納米顆粒為表面具有羧基的納米顆粒。2.如權利要求1所述的絡合物，其特征在于，所述納米顆粒為多聚糖超順磁氧化鐵、聚丙烯酸二氧化硅顆粒或多羧基氧化鐵顆粒；所述納米顆粒的粒徑為5-5000nm，較佳地為20-150nm，更佳地為30-140nm，進一步更佳地為50-120nm；所述納米顆粒的表面的羧基與所述金屬陽離子的摩爾比為(2：1)-(8：1)，較佳地為(2:1)-(4:1)；所述金屬陽離子為二價的金屬陽離子或三價的金屬陽離子；所述金屬陽離子為鈣離子、鎂離子、二價鐵離子、鋅離子和三價鐵離子中的一種或多種；所述金屬陽離子以所述金屬陽離子的氯化物、所述金屬陽離子的溴化物、所述金屬陽離子的氫氧化物或包含所述金屬陽離子的注射液的形式使用；和/或，所述金屬陽離子以氯化鈣，氯化鎂，氯化亞鐵或氯化鈣注射液的形式使用。3.如權利要求2所述的絡合物，其特征在于，所述聚丙烯酸氧化鐵顆粒通過如下方法獲得：將溶液A與溶液B在200-230℃下反應得到聚丙烯酸氧化鐵復合物分子膠體，經后處理干燥即可；其中，所述溶液A通過以下步驟獲得：將聚丙烯酸和二甘醇混合，之后與三氯化鐵混合即可；所述聚丙烯酸、所述二甘醇和所述三氯化鐵的用量比為(4-16g)：(480-520mL)：(1-3g)；其中，所述溶液B通過以下步驟獲得：將二甘醇和氫氧化鈉混合即可；所述二甘醇和所述氫氧化鈉的用量比為(60-120mL)：(6-12g)。4.如權利要求3所述的絡合物，其特征在于，所述反應在微波反應器中進行；所述反應的時間為15-60min，較佳...

【專利技術屬性】
技術研發人員：古宏晨，胡鳳麟，段友容，
申請(專利權)人：上海羧菲生物醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：上海,31