本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種紫杉醇凍干粉制備工藝及產(chǎn)物。本發(fā)明專利技術(shù)的紫杉醇凍干粉制備工藝路線簡單，生產(chǎn)成本低，運輸、儲存更簡便，避免了添加賦形劑帶來的不良反應(yīng)。所制備的紫杉醇膠束凍干粉的體外穩(wěn)定性較高，復(fù)溶后的紫杉醇溶液在室溫下保持穩(wěn)定的時間超過12小時，滿足藥物治療的要求。血液穩(wěn)定性較高、粒徑較小，更易發(fā)揮ERP效應(yīng)。用普通生理鹽水或者葡萄糖注射液即可復(fù)溶，大大簡化了給藥過程。
Preparation technology and product of paclitaxel freeze-dried powder
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種紫杉醇凍干粉制備工藝及產(chǎn)物
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥制劑
，具體涉及一種紫杉醇凍干粉制備工藝及產(chǎn)物。
技術(shù)介紹
紫杉醇分子式為：C47H51NO14，分子量853.9，熔點213～216℃，具有高度親脂性，不溶于水，是從紅豆杉屬植物中分離得到的一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物。它是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的天然次生代謝物，分子結(jié)構(gòu)見下式。紫杉醇是一種微管特異性的具有較高抗癌活性的藥物，銷量常年名列抗腫瘤新藥的榜首，并以20％的速度遞增。1977年，HorwitZ發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌機理在于能夠與微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白聚合裝配成微管二聚體，從而抑制細胞中微管的正常生理解聚，使細胞有絲分裂停止在G2期及M期，阻止了癌細胞的快速繁殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇能夠激活巨噬細胞，導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體的減少及其釋放，殺傷或抑制腫瘤細胞；紫杉醇可以誘導(dǎo)細胞凋亡，引起細胞程序性死亡；紫杉醇還能抑制腫瘤細胞的遷移。臨床研究表明，紫杉醇具有廣譜而高效的抗癌活性，對于治療卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、胃癌等等療效突出，近來的研究發(fā)現(xiàn)它對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年癡呆癥等亦有一定療效。由于紫杉醇難溶于水，在目前的臨床應(yīng)用中通常把紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophorEL)與無水乙醇混合溶媒中以增加其水溶性。乙醇具有一定的細胞毒性，而聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時釋放組胺，導(dǎo)致不同程度的過敏反應(yīng)，亦可引起神經(jīng)細胞內(nèi)顆粒釋放及脫髓鞘改變而加重紫杉醇的外周神經(jīng)毒性。為降低毒性提高其療效，近年來臨床上陸續(xù)開發(fā)了紫杉醇的新劑型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油注射紫杉醇白蛋白納米混懸液(ABI-007)已在國內(nèi)外上市。具有不用抗過敏預(yù)處理、療效較好、毒性較低等特點；現(xiàn)正在國內(nèi)進行臨床研究我國研發(fā)的紫杉醇脂質(zhì)體已開始在臨床應(yīng)用而紫杉醇的前體藥物(DHA-PTX)和聚合物劑型genexol-PM及xyotax也正在臨床前和臨床Ⅰ-Ⅲ期研究中，顯示了良好的前景。但近期的研究發(fā)現(xiàn)，無論是由高分子量聚合物形成的粒徑較大的聚合物膠束，還是由低分子量聚合物形成的粒徑較小的聚合物膠束，具有血液穩(wěn)定性較差的缺點，膠束在進入血液后幾乎馬上解體并釋放攜帶的藥物，最終兩種膠束攜帶的藥物在體內(nèi)的分布幾乎沒有區(qū)別，沒有顯示出ERP效應(yīng)。SavicR等人的研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇膠束進入血液后通常在5分鐘內(nèi)就有超過90％的藥物釋放并往組織擴散(見Langmuir2006,22:3570-8.《Assessmentoftheintegrityofpoly(caprolactone)-b-poly(ethyleneoxide)micellesunderbiologicalconditions:afluorogenic-basedapproach.》)。這一結(jié)果與設(shè)想由膠束粒子攜帶藥物，到達腫瘤部位再通過EPR效應(yīng)釋放藥物的理想狀態(tài)相去甚遠，即非成熟釋放(Prematurerelease)。導(dǎo)致非成熟釋放的原因一方面由于膠束經(jīng)過血液稀釋后的濃度低于其臨界膠束濃度(CMC濃度)導(dǎo)致膠束解體，另一方面血液中大量存在的蛋白質(zhì)會和膠束發(fā)生作用導(dǎo)致其團聚并釋放藥物。因此，在設(shè)計靜脈注射腫瘤靶向納米載體時必須首先考慮其血液穩(wěn)定性，只有在提高血液穩(wěn)定性的前提下才有望利用EPR效應(yīng)提高藥物的靶向性。此外，現(xiàn)有的紫杉醇膠束制劑具有不足之處。其一是工藝條件較復(fù)雜，大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)有難度；其二是需使用乙醇，其具有細胞毒性。例如，蘭州大學(xué)劉偉生等人專利技術(shù)的“紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝”(專利申請?zhí)?01110255867.8)需要采用恒溫振蕩的工藝條件；北京大學(xué)呂萬良等人專利技術(shù)的“一種紫杉醇納米膠束及其應(yīng)用”(申請?zhí)枺?01110044677.1)，其在制備過程中需要使用緩沖液保持反應(yīng)環(huán)境的PH值穩(wěn)定。同時其在膠束中含有一定量的乙醇，具有一定的細胞毒性。山東大學(xué)的李凌冰等人專利技術(shù)了“一種紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法”(專利申請?zhí)?01110139712.8)，其配方中也要用到乙醇。凍干粉制劑可有效保藏藥物。凍干粉通過將需要干燥的制品在低溫下使其所含的水分凍結(jié)，然后放在真空的環(huán)境下干燥，讓水分由固體狀態(tài)直接升華為水蒸氣并從制品中排除而使制品活性干燥獲得。凍干粉能有效地防止制品理化及生物特性的改變，有效保護熱敏性藥物有效成份的穩(wěn)定性；其在干燥后形態(tài)疏松、顏色基本不發(fā)生改變，加水或者親水性有機溶劑后能夠快速溶解并恢復(fù)原有水溶液的理化特性和生物活性；由于干燥在真空條件下進行，對于一些易氧化的物質(zhì)具有很好的保護作用；制品經(jīng)過凍干后水份含量非常低，使制品的穩(wěn)定性提高，受污染的機會減小，這不僅方便了運輸還延長了制品保存期限。由于紫杉醇不溶于水，存在紫杉醇凍干粉以水復(fù)溶以及復(fù)溶后粒徑偏大的問題，因此目前對紫杉醇凍干粉成熟的研究成果較少。其中劉彤等人在《固體納米藥物及其制備方法》(CN100518831)中公開了“一種紫杉醇凍干粉的制備方法”，其指出得到的紫杉醇凍干粉加水(或注射用溶劑)溶解時因在水中的溶解度降低而析出微粒。景遐斌等人在“紫杉醇高分子鍵合藥的凍干粉注射劑及其制備方法”(專利申請?zhí)?00610016614)中公開了一種紫杉醇凍干粉的制備方法，其工藝較復(fù)雜需要添加大量的穩(wěn)定劑和助溶劑，并且得到的紫杉醇凍干粉復(fù)溶后粒徑較大，為100-150nm。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，采用mPEG-PLA-苯丙氨酸作為包裹紫杉醇藥物的輔料，所述mPEG-PLA-苯丙氨酸分子式如下：其中a＝20-200，b＝5-300。本專利技術(shù)紫杉醇凍干粉制備工藝包含如下步驟①按照不同的投料比稱取原料(紫杉醇、mPEG-PLA-苯丙氨酸)；②將上述原料投入容器中，在15-45℃溫度下，加入乙醇或乙腈等有機溶劑至完全溶解，溶解過程可以采用攪拌或者振蕩等手段。③將上述溶液在30-50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h，至有機溶劑蒸干為止。隨后10-40℃下真空干燥＞12h去除殘留的有機溶劑，得到含紫杉醇的聚合物混合膜；④將上述混合膜于40-60℃水浴至透明狀，加入相同溫度預(yù)熱的超純水或加入生理鹽水、磷酸鹽緩沖液，充分振搖水化，得到透明的載藥膠束溶液。將所述載藥膠束溶液用0.45μm微孔濾膜過濾；⑤將上述過濾后的載藥膠束溶液凍干，得到紫杉醇凍干粉。優(yōu)選的，本專利技術(shù)所述的凍干，包括如下步驟。a.真空冷凍干燥箱內(nèi)預(yù)降溫至-3～0℃后放入載藥膠束溶液，快速降溫至-40℃以下，維持2h以上。b.確保載藥膠束溶液溫度低于-40℃后，開啟真空泵。極限真空度設(shè)定為0.015Bar。抽真空1h以上，確保真空冷凍干燥箱內(nèi)真空度低于0.02Bar。c.在保持真空狀態(tài)下，開始升高真空冷凍干燥箱內(nèi)的溫度。先將內(nèi)部溫度設(shè)定為-20℃，維持10h以上。隨后將內(nèi)部溫度設(shè)定為0℃，維持10h以上。然后將擱板溫度設(shè)定為5℃，維持3h以上。再然后將內(nèi)部溫度設(shè)定為20℃，維持4h以上，確保制品溫度達到20℃后結(jié)束凍干。優(yōu)選的，本專利技術(shù)中所述mPEG-PLA-苯丙氨酸，聚乙二醇甲醚嵌段的分子量為1000～3000；聚丙交酯嵌段的分子量為500～5000。本專利技術(shù)中，mPEG-PLA-苯丙氨酸無明顯的致癌性，無生殖毒性，無致畸、致突變性，在體內(nèi)可降解為乳酸、PEG、苯丙氨酸，均可直接排出體外。對小鼠進行急本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種紫杉醇凍干粉制備工藝，其特征在于，包含如下步驟：第一步，按照不同的投料比稱取紫杉醇和mPEG?PLA?苯丙氨酸作為原料；第二步，將上述原料投入容器中，在15?45℃溫度下，加入有機溶劑至完全溶解。溶解過程可以采用攪拌或者振蕩等手段；第三步，將上述溶液在30?50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h，至有機溶劑蒸干為止。隨后10?40℃下真空干燥＞12h去除殘留的有機溶劑，得到含紫杉醇的聚合物混合膜；第四步，將上述混合膜于40?60℃水浴至透明狀，加入相同溫度預(yù)熱的超純水或加入生理鹽水、磷酸鹽緩沖液，充分振搖水化，得到透明的載藥膠束溶液。將所述載藥膠束溶液用0.45μm微孔濾膜過濾；第五步，將上述過濾后的載藥膠束溶液凍干，得到紫杉醇凍干粉；其中，mPEG?PLA?苯丙氨酸分子式如下：
【技術(shù)特征摘要】
1.一種紫杉醇凍干粉制備工藝，其特征在于，包含如下步驟：第一步，按照不同的投料比稱取紫杉醇和mPEG-PLA-苯丙氨酸作為原料；第二步，將上述原料投入容器中，在15-45℃溫度下，加入有機溶劑至完全溶解。溶解過程可以采用攪拌或者振蕩等手段；第三步，將上述溶液在30-50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h，至有機溶劑蒸干為止。隨后10-40℃下真空干燥＞12h去除殘留的有機溶劑，得到含紫杉醇的聚合物混合膜；第四步，將上述混合膜于40-60℃水浴至透明狀，加入相同溫度預(yù)熱的超純水或加入生理鹽水、磷酸鹽緩沖液，充分振搖水化，得到透明的載藥膠束溶液。將所述載藥膠束溶液用0.45μm微孔濾膜過濾；第五步，將上述過濾后的載藥膠束溶液凍干，得到紫杉醇凍干粉；其中，mPEG-PLA-苯丙氨酸分子式如下：其中a＝20-200，b＝5-300。2.如權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇凍干粉制備工藝，其特征在于：所述有機溶劑為乙醇或乙腈。3.如權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇凍干粉制備工藝，其特征在于：所述mPEG-PLA-苯丙氨酸中，聚丙交酯嵌段的分子量為500～5000，聚乙二醇甲醚嵌段的分子...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：顧曉軍，滕鑫，
申請(專利權(quán))人：上海珀理玫化學(xué)科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：上海,31
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