本發(fā)明專利技術提供長春花堿III在制備預防或治療阿爾茨海默癥藥物中的應用。研究發(fā)現(xiàn)，長春花堿III(CNP)能通過NF?YB途徑增加ADAM10基因轉錄，增加ADAM10的表達；同時減少BACE1的表達，使APP代謝傾向于非淀粉樣途徑。動物實驗顯示，CNP能明顯改善AD模型小鼠的空間學習記憶能力和海馬依賴性的學習記憶能力，從而為開發(fā)預防或治療阿爾茨海默病等神經(jīng)性疾病的藥物提供了新思路。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
長春花堿III在制備預防或治療阿爾茨海默癥藥物中的應用
本專利技術涉及長春花堿III的醫(yī)藥用途，具體涉及長春花堿III在制備預防或治療阿爾茨海默癥藥物中的應用，屬于新藥開發(fā)
技術介紹
阿爾茨海默病(AlzheimerDisease,AD)是最常見的老年癡呆，一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。隨著人口老齡化，我國癡呆的患病率已達8/1000人群，發(fā)病率為4％，其中AD患者超過1000萬[Reitz,C.andR.Mayeux,Alzheimerdisease:epidemiology,diagnosticcriteria,riskfactorsandbiomarkers.BiochemPharmacol,2014.88(4):p.640-51]。AD病人的特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍?Aβ)沉積形成的細胞外老年斑、神經(jīng)元丟失伴隨的膠質(zhì)細胞增生等。關于AD的發(fā)病機制，有一系列復雜的遺傳及環(huán)境因素參與其中，至今仍無定論，眾說紛紜，而目前較為廣泛接受的是β淀粉樣蛋白假說。該假說建立在早發(fā)性老年癡呆(early-onsetAD)分子水平的研究基礎上，提出APP、PS1或PS2基因突變會導致細胞內(nèi)Aβ蛋白的異常增加，Aβ多聚化形成斑塊，Aβ寡聚物通過一系列級聯(lián)反應最終使得神經(jīng)元軸突間隙受到損傷，在這個過程中小膠質(zhì)細胞和星型膠質(zhì)細胞會被激活，受損的神經(jīng)元細胞會改變離子通透性(鈣離子水平在細胞質(zhì)中大幅度提高)，同時會引起氧化性損傷，改變激酶磷酸酶活性形成神經(jīng)纖維絲纏結，最終導致認知障礙。Aβ主要是由淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)經(jīng)過兩條降解途徑產(chǎn)生，一條是淀粉樣途徑，依次經(jīng)過BACE1(betasiteAPP-cleavingenzyme1，β-分泌酶)和γ-分泌酶(PS1)降解；另一條是非淀粉樣途徑，即經(jīng)α-分泌酶(adisintegrinandmetalloproteinasedomain-containingprotein10,ADAM10)及γ-分泌酶降解。概括起來，BACE1促進Aβ產(chǎn)生；相反，ADAM10則抑制Aβ產(chǎn)生。因此，通過抑制BACE1和/或促進ADAM10的活力來減輕Aβ在腦內(nèi)的沉積，從而減輕AD的病理改變，可能是最有希望治療AD的方法。目前，臨床上治療阿爾茨海默病的藥物，主要有膽堿酯酶抑制劑(AChE1)、腦代謝改善藥和抗氧化抗自由基類藥物等。膽堿酯酶抑制劑，如Aricept(donepezil，多奈哌齊)、Exelon(rivastigmine，利斯的敏)、Razadyne(galantamine，加蘭他敏)，它們能選擇性增強腦皮質(zhì)和海馬等部位乙酰膽堿，明顯改善患者的認知功能、日常生活能力，緩解病情嚴重程度。腦代謝改善藥，如吡拉西坦、奧拉西坦等吡咯脘類藥物，為GABA的類似物，具有激活、保護和修復腦細胞的作用，能改善腦缺氧、活化大腦細胞、提高大腦中ATP/ADP比值，促進氨基酸和磷酯的吸收、蛋白質(zhì)合成以及葡萄糖的利用和能量的儲存，促進腦代謝，增加腦血流量，加速大腦半球間經(jīng)過胼胝體的信息傳遞速度，提高學習記憶及思維活動的能力。抗氧化抗自由基類藥物，如褪黑激素、紅景天提取物、姜黃素等具有對抗細胞氧化性損傷、降低細胞內(nèi)鈣離子濃度及減少神經(jīng)細胞死亡的作用，通過減少生物體內(nèi)自由基的水平，保護細胞和組織免受自由基攻擊，避免氧化應激損傷的發(fā)生抗淀粉樣蛋白通過阻止Aβ的合成和沉淀，可以改善神經(jīng)元的退變及凋亡。但這些臨床上使用的藥物有的因療效不好、有的因其毒副作用而限制了其應用，所以有必要開發(fā)出新的治療阿爾茨海默病的藥物。日本全藥工業(yè)株式會社在專利WO2008/047952A中公開了一類雜環(huán)化合物作為β-淀粉樣蛋白沉積抑制劑。中國科學院上海生命科學研究院在專利CN201710384817.7A中公開了一類五羥色胺受體亞型6拮抗劑作為Aβ淀粉樣蛋白沉積抑制劑。瑞典阿斯利康有限公司在專利CN106008355A中公開了一類作為BACE抑制劑的雜環(huán)化合物；日本衛(wèi)材R&D管理有限公司在專利WO2012/098213A中公開了一類可用作BACE抑制劑的稠合氨基二氫噻嗪衍生物；比利時詹森藥業(yè)有限公司在專利WO2012/117027A中公開了一類BACE抑制劑6，7-二氫-吡唑[1，5-a]吡嗪-4-基胺衍生物；瑞士霍夫曼-拉羅奇有限公司在專利WO2012/156284A中公開了一類BACE1抑制劑的1,3-噁嗪類化合物；美國伊萊利利公司在專利WO2016/043996A中公開了一種作為BACE抑制劑的四氫吡咯并[3,4-D][1,3]噻嗪衍生物；德國貝林格爾·英格海姆國際有限公司在專利WO2013/134085A中公開了一類BACE1活性抑制劑螺環(huán)酰基胍類化合物等。這些藥物主要用于治療阿爾茨海默病的相關癥狀、與阿爾茨海默病相關的神經(jīng)變性或癡呆(包括混合型血管和退行性源性的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病相關的癡呆)。盡管在過去的20多年里，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的治療阿爾茨海默病的藥物，但大多已宣告失敗。
技術實現(xiàn)思路
為了解決現(xiàn)有技術中的問題，本專利技術的目的在于提供長春花堿III在制藥領域的應用。長春花堿III(Conophylline，簡稱CNP)是一種長春花堿類小分子物質(zhì)，其分子式為C44H50N4O10。實驗表明，長春花堿III具有抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的黏附和侵襲的作用(lrieT.KubushiroK。SuzukiK，eta1.Inhibitionofattachmentandchemotacticinvasionofuterineendometfialcancercellsbyanewvincaalkaloid，conophyHine[J].AnficaneerResearch，1999，19(4B)：306l-3066.)。其結構如下：本專利技術的目的是這樣實現(xiàn)的：本專利技術提供長春花堿III(CNP)在制備淀粉樣蛋白Aβ抑制劑中的應用。所述長春花堿III(CNP)能夠抑制淀粉樣蛋白Aβ產(chǎn)生或降低淀粉樣蛋白Aβ水平。本專利技術提供長春花堿III(CNP)在制備淀粉樣蛋白Aβ抑制劑中的應用，其特征在于：長春花堿III(CNP)抑制BACE1和/或促進ADAM10的活力來減輕Aβ在腦內(nèi)的沉積。長春花堿III在制藥領域的應用。具體而言，可以列舉例如阿爾茨海默病(家族性阿爾茨海默病和散發(fā)性阿爾茨海默病)、老年癡呆、唐氏綜合征、帕金森病、克雅氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、亨廷頓氏病、癲癇、多發(fā)性硬化癥等。其中，優(yōu)選為阿爾茨海默病。長春花堿III(CNP)在制備預防或治療阿爾茨海默癥藥物中的應用。本專利技術具體涉及長春花堿III(CNP)作為制備預防或治療阿爾茨海默癥藥物中的應用；作為制備預防或治療語言運用障礙藥物中的應用；作為制備預防或治療視覺空間障礙藥物中的本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
1.長春花堿III(CNP)在制備淀粉樣蛋白Aβ抑制劑中的應用。/n
【技術特征摘要】
1.長春花堿III(CNP)在制備淀粉樣蛋白Aβ抑制劑中的應用。
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于：所述長春花堿III(CNP)能夠抑制淀粉樣蛋白Aβ產(chǎn)生或降低淀粉樣蛋白Aβ水平。
3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于：所述長春花堿III(CNP)抑制BACE1和/或促進ADAM10的活力來減輕Aβ在腦內(nèi)的沉積。
4.長春花堿III(CNP)在制藥領域的應用，其特征在于：所述應用為阿爾茨海默病。
5.長春花堿III(CNP)在制藥領域的應用，其特征在于：所述應用為家族性阿爾茨海默病、散發(fā)性阿爾茨海默病、老年癡呆、唐氏綜合征、帕金森病、克雅氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、亨廷頓氏病、癲癇、多發(fā)性硬化癥。
6.長春花堿III(CNP)在作為制備預防或治療語言運用障礙藥物中的應用；作為制備預防或治療視覺空間障礙藥物中的應用...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：陳國俊，朱炳林，鄧小娟，胡小童，王靜文，周貴鳳，查靜思，湯靜，
申請(專利權)人：陳國俊，重慶醫(yī)科大學，
類型：發(fā)明
國別省市：重慶;50
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