乙酰膽堿酯酶降解化合物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種乙酰膽堿酯酶降解化合物及其制備方法和應用，為通式Wa或Wb所示的化合物。本發明專利技術將AChE配體與CRBN配體采用合適的手段連接，設計得到新的化合物，使其可以特異性地增強AChE的降解，從而達到治療相關疾病的目的。該化合物及其藥學上可接受的鹽可用于制備乙酰膽堿酯酶降解中獲益的疾病、障礙或病癥藥物。AChE降解增強化合物以其獨有的誘導蛋白降解機制，而只需要少量的藥物就可以，這個過程類似于催化反應，并不需要等摩爾量的藥物，使用雙功能小分子可以降低藥物使用劑量，減輕毒副作用。

Degradation compound of acetylcholinesterase and its preparation and Application

【技術實現步驟摘要】
乙酰膽堿酯酶降解化合物及其制備方法和應用
本專利技術涉及乙酰膽堿酯酶降解化合物領域，具體涉及一種乙酰膽堿酯酶降解化合物及其制備方法和應用。
技術介紹
乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)是生物神經傳導中的一種關鍵性酶，其經典功能為降解乙酰膽堿，終止神經遞質的突觸后膜興奮，保證神經信號的正常傳遞。這是神經退行性疾病，特別是阿爾茨海默癥、帕金森癥等疾病的治療應用中起到了重要作用的基本機理。目前批準用于阿爾茨海默癥治療的6個藥物中，5個是AChE抑制劑，其結構如下：可見該靶點在該類疾病治療中的重要地位。尤其是多奈哌齊(Donepezil)，是第二代特異的可逆性中樞AChE抑制劑，對外周AChE作用很小，通過抑制AChE活性，使突觸間隙乙酰膽堿(ACh)的分解減慢，從而提高ACh的含量，改善阿爾茨海默病(AD)患者的認知功能。其抑制AChE活性的強度是抑制丁酰膽堿酯酶的570倍，具有較高的選擇性?？诜?0mg/kg可對腦內膽堿酯酶產生抑制作用，且呈劑量效應關系。因而，自上市以來，一直是目前較有效的AD治療藥物。研究人員也對上述化合物進行了廣泛的結構修飾或改造，試圖發現效果更好的AChE抑制劑，如，在文獻Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2015,25:5576、EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2018,145:165、BioorganicChemistry,2018,80:245以及中國專利申請201410777222.4中報道了多奈哌齊的多種結構改造化合物或前藥。相比較經典功能，AChE的非經典功能目前也被人們廣泛研究，如AChE在神經發育中的作用，在造血細胞的增殖、分化中的作用，在細胞凋亡中的作用。特別是在細胞凋亡中，各種誘導的細胞凋亡，包括腫瘤細胞的凋亡中，都發現了大量AChE的高表達。比如視網膜上皮細胞的誘導凋亡中發現AChE的大量表達，并且使用AChE抑制劑可以減少視網膜上皮細胞的誘導凋亡，在AChE敲除的動物模型中，同樣發現了AChE水平的降低可以減少網膜上皮細胞的誘導凋亡。這一系列的研究都顯示AChE可以作為老年黃斑變性疾病治療的潛在靶點。但目前的AChE抑制劑仍然存在很多缺點，比如：多奈哌齊(Donepezil)適用于阿爾茲海默癥，具有高療效、易吸收、毒性低的優勢，但給藥后，其血藥濃度快速升高，可能引發例如嘔吐、腹瀉或失眠等不良反應。所以發展新的毒性小、可利用度高的抑制或降解AChE的藥物至關重要。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種乙酰膽堿酯酶降解化合物及其制備方法和應用，該化合物為一些新的雙功能小分子及其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，這些化合物有誘導AChE蛋白降解的功能，從而在制備治療從AChE降解中獲益的疾病、障礙或病癥藥物中的有所應用，尤其是在神經變性疾病中。所述神經變性疾病包括阿爾茨海默癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、白內障、帕金森氏病、克-雅二氏病及其與“瘋?！毕嚓P的新變種、亨廷頓氏病、伴有Lewy體形成的癡呆、多系統萎縮癥、哈-斯病、彌散性Lewy體疾病、致命性家族失眠癥、格斯特曼-斯特勞斯勒-杉克病或者伴有淀粉樣變性病-荷蘭型的遺傳性腦溢血，以及老年黃斑變性疾病。本專利技術提供一種可以靶向并增強乙酰膽堿酯酶(AChE)水解水平的化合物，其一端包含結合E3泛素連接酶CRBN的配體，通過連接鏈，與另一端靶向結合AChE蛋白的配體通過共價鍵連接，從而使AChE蛋白靠攏E3泛素化連接酶，繼而被泛素化降解，實現降低AChE蛋白水平的目的。本專利技術提供基于泛素－蛋白酶體(UPS)途徑構建起來的雙功能嵌合分子。E3泛素連接酶可以特異性地水解某些蛋白質底物，目前已有超過600多種被人類所知。目前E3泛素連接酶的配體已有報道，如nutlins-第一種小分子E3連接酶抑制劑，但是該領域仍在發展中。Cereblon(CRBN)作為E3泛素連接酶的一種，近來已有報道度胺類化合物如沙利度胺、泊馬度胺、來那度胺及其類似物可以作為其配體。本專利技術將AChE配體與CRBN配體采用合適的手段連接，設計得到新的化合物，使其可以特異性地增強AChE的降解，從而達到治療相關疾病的目的。本專利技術的目的還在于提供一種合成新的雙功能小分子的制備方法。本專利技術的另一目的在于提供一種含有新的雙功能小分子的藥物制劑。詳細
技術實現思路
如下:為了實現上述目的，本專利技術提供了如下通式所示的雙功能小分子，其異構體或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥:ligandA-L-ligandB其中：ligandA是E3泛素連接酶復合體中cereblon蛋白的小分子配體，包含酞胺類化合物，鄰苯二酞亞胺類化合物，沙利度胺或其衍生物，來那度胺或其衍生物，泊馬度胺或其衍生物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體，部分配體結構通式如下所示：其中:V選自CH2，C＝O，SO2，NH或N烷基；X選自O或S；Y選自NH，N-烷基、N-芳基、N-雜環、N-環烷基、O或S；Z選自烷基、環烷基、Cl或F；G選自H、烷基、-OH或-CH2-雜環；Q1，Q2，Q3，Q4選自C或N；ligandB為AChE抑制劑，其選自但不限于如下結構，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或多晶型物：作為優選，本專利技術中ligandB為多奈哌齊(Donepezil)或其衍生物；L是連接鏈，包含非線性鏈、脂肪族鏈、芳香鏈、雜芳環結構鏈或通過click反應生成，通過共價鍵將ligandA與ligandB相連，部分連接鏈結構如下通式所示:其中：n選自0-15的整數。進一步的，本專利技術提供乙酰膽堿酯酶降解化合物為具有如下通式Wa或Wb所示的化合物，其可能的光學異構體，或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥：其中：V選自-CH2-或C＝O；m選自0-10的整數；R1、R2獨立地選自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F,CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。更進一步的，V選自-CH2-或C＝O；n選自2-5之間的整數；R1、R2獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3。更進一步的，本專利技術所述化合物為下列化合物，其可能的光學異構體，或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥：本專利技術還提供所述的化合物的制備方法，根據連接鏈的不同，可以通過縮合、加成及click反應等方式制備得到。舉例如下：方法A:一種乙酰膽堿酯酶降解化合物的制備方法，包括以下步驟：步驟a：式I所示的化合物(E3泛素連接酶復合體中本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種乙酰膽堿酯酶降解化合物，其特征在于，為通式Wa或Wb所示的化合物：/n

【技術特征摘要】
1.一種乙酰膽堿酯酶降解化合物，其特征在于，為通式Wa或Wb所示的化合物：



其中：
V選自-CH2-或C＝O；
m選自0-10的整數；
R1、R2獨立地選自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F,CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。


2.根據權利要求1所述的乙酰膽堿酯酶降解化合物，其特征在于，V選自-CH2-或C＝O；
n選自2-5的整數；
R1、R2獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3。


3.根據權利要求1所述的乙酰膽堿酯酶降解化合物，其特征在于，為下列化合物：








4.根據權利要求1所述的乙酰膽堿酯酶降解化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：



步驟a：式I所示的化合物與多單元甘醇二對甲苯磺酸在縛酸劑存在下反應得到式II所示的化合物；
步驟b：式II所示的化合物與多奈哌齊結構類似物反應，得到通式Wa表示的化合物；
其中，各化合物結構中V、R1、R2和m具有相同含義。


5.根據權利要求1所述的乙酰膽堿酯酶降解化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：



步驟a：式III所示的多單元甘醇二對甲苯磺酸酯與疊氮化鈉反應生成式IV所示的單端被疊...

【專利技術屬性】
技術研發人員：黃文海，沈正榮，梁美好，王貝貝，王尊元，章遲嘯，曾申昕，張智敏，馬臻，鄭曉亮，
申請(專利權)人：浙江省醫學科學院，
類型：發明
國別省市：浙江;33