一種在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝制造技術

本發明專利技術公開了一種在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝，包括如下步驟：(1)將SM?1與羥胺水溶液和三乙胺加入無水乙醇中，反應得到中間體TAK1；(2)將TAK1、三乙胺和二氧六環配置成均相溶液A；(3)將固體光氣和二氧六環配置成均相溶液B；(4)將氫氧化鈉溶于水配置成均相溶液C；(5)將均相溶液A和均相溶液B分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I，混合后通入微結構反應器I；(6)在步驟(5)進行的同時，將均相溶液C和微結構反應器I流出液分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II，混合后通入微結構反應器II；(7)收集微結構反應器II的流出液，得到產物阿齊沙坦。

Synthesis of azilsartan in a microchannel reactor

【技術實現步驟摘要】
一種在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝
本專利技術屬于藥物合成領域，具體涉及一種在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝。
技術介紹
阿齊沙坦(ァジルバ錠)由日本武田制藥開發的血管緊張素II受體拮抗劑，已經獲得日本的上市批準。阿齊沙坦的降壓效果比同類型沙坦類藥物更加明顯，可單獨使用或與其它降血壓藥物一起使用，被視作坎地沙坦酯的下一代產品。化學名稱為2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。阿齊沙坦為白色至淡黃色結晶或結晶性的粉末。易溶于N，N-二甲基乙酰胺，略溶于甲醇，微溶于乙醇，幾乎不溶于水。阿齊沙坦屬于水難溶性藥物，在水中的溶解度為0.014mg/ml，屬于BiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS)II類藥物。阿齊沙坦合成工藝現有技術方案如下：路線1：路線1以3-硝基-2-羧基苯甲酸-1-甲酯為起始原料，將其經過酯化、取代、水解、還原、閉環反應制備得到中間體SM-1，SM-1經過羥胺加成反應得到中間體TAK1，TAK1經過氯乙酰乙酯發生取代及酯交換反應閉環形成TAK3，TAK3經過氫氧化鈉水解得到目標化合物阿齊沙坦。該線路起始原料簡單，但是線路太長、操作繁瑣，質控較難，反應產率較低，且反應皆為間歇式反應過程，自動化程度低。路線2：路線2以2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1，1’-聯苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)為起始原料，反應經過羥胺加成反應得到中間體TAK1，TAK1與氯甲酸-2-乙基己酯再經過二甲苯為溶劑發生閉環反應制備得到TAK3，TAK3經過氫氧化鈉水解得到目標化合物阿齊沙坦。該線路以SM-1為起始原料，SM-1為坎地沙坦酯的合成中間體，目前市場上可以廣泛得到，供應充足。但該路徑發生閉環反應制備TAK3時使用的氯甲酸-2-乙基己酯原料獲取困難，成環反應步驟較為復雜，且反應皆為間歇式反應過程，自動化程度低。因此，需要開發一種更為簡單、自動化程度高，適用于工業生產的制備阿齊沙坦的合成工藝。
技術實現思路
專利技術目的：本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝。為了解決上述技術問題，本專利技術公開了一種在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝，合成路線如下：本專利技術以2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1，1’-聯苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)為起始原料，反應首先經過羥胺加成反應得到中間體2-乙氧基-1-[[2’-(羥基脒基)[1，1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯開咪唑-7-羧酸甲酯(TAK1)，TAK1直接與固體光氣發生成環反應制備得到TAK3，TAK3經過氫氧化鈉水解得到目標化合物阿齊沙坦。上述在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝，具體包括如下步驟：(1)將SM-1與羥胺水溶液和三乙胺加入無水乙醇中，反應得到中間體TAK1；(2)將TAK1與三乙胺和二氧六環配置成均相溶液A；(3)將固體光氣和二氧六環配置成均相溶液B；(4)將氫氧化鈉溶于水配置成均相溶液C；(5)將步驟(2)配置的均相溶液A和步驟(3)配置的均相溶液B分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I，混合后通入微結構反應器I；(6)在步驟(5)進行的同時，將步驟(4)配置的均相溶液C和微結構反應器I流出液分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II，混合后通入微結構反應器II；(7)收集微結構反應器II的流出液，得到產物阿齊沙坦。步驟(1)中，SM-1、50％羥胺水溶液和三乙胺的質量比為(3.5～4.5)∶(6～7)∶1；所述羥胺水溶液的質量百分濃度為50％；所述三乙胺的濃度為20～30g/L，溶劑為乙醇；所述反應的溫度為70～90℃，反應的時間為15～25h。優選地，SM-1、50％羥胺水溶液和三乙胺的質量比為15∶24∶3.8；所述三乙胺的濃度為25.3g/L；加熱至80℃回流反應20h。步驟(1)反應結束后，冷卻析晶，抽濾，將得到的濾餅洗滌，干燥后即得到中間體TAK1。步驟(2)中，所述的相溶液A中TAK1、三乙胺和二氧六環的摩爾體積比為1mmol∶(1～1.5)mmol∶(2～3)mL。步驟(3)中，所述的相溶液B中固體光氣與二氧六環的摩爾體積為1∶(2～3)mmol/mL。步驟(4)中，所述的均相溶液C中氫氧化鈉與水的摩爾體積比為0.1～0.5mol∶1000mL；優選0.4mol∶1000mL。步驟(5)中，所述均相溶液A泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流量與均相溶液B泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流量比為1∶0.5～1∶2(優選1∶1)；所述微結構反應器I中，反應溫度為5～10℃，反應停留時間為5～30min；其中，所述的反應溫度優選為5℃，反應停留時間優選為5～20min。其中，當微結構反應器I的管長為6米，總體積為100mL時，所述均相溶液A泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流速為2～10mL/min；均相溶液B泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流速為2～10mL/min；優選地，所述均相溶液A泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流速與均相溶液B泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流速相同。步驟(6)中，所述懸浮液C泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II的流量與微結構反應器I出料口的流量比為1∶0.3～1∶2(優選1∶1)；所述微結構反應器II中，反應溫度為40～80℃，反應停留時間為1～10min；其中，所述的反應溫度優選為80℃，反應停留時間優選為10min。其中，當微結構反應器II的管長為2米，有效總體積30mL，所述均相溶液C泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II的流速為1～15mL/min。步驟(7)中，將所得到的阿齊沙坦溶于丙酮后，在加入乙醇重結晶，干燥后，得到阿齊沙坦純品。其中，所述的微通道反應裝置包括第一進料泵、第二進料泵、第三進料泵、微結構混合器I、微結構混合器II、微結構反應器I、微結構反應器II和接收器；其中，第一進料泵和第二進料泵通過管道以并聯的方式連接到微結構混合器I，微結構混合器I與微結構反應器I串聯，微結構反應器I的出料口與第三進料泵以并聯的方式連接到微結構混合器II上，微結構混合器II依次與微結構反應器II、接收器串聯，所述的連接為通過管道連接(圖1)。其中，所述的第一進料泵、第二進料泵、第三進料泵分別為PHD-ULTRA703005、Pistonpump中的任意一種；所述的微結構混合器為LH2-薄層式混合器購置于埃菲德；所述的微結構反應器為1/4哈式合金管道，購置于埃菲德。所述的管狀溫度控制模塊，購自于埃菲德，型號為0501本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：/n(1)將2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯與羥胺水溶液和三乙胺加入無水乙醇中，反應得到中間體2-乙氧基-1-[[2’-(羥基脒基)[1,1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯；/n(2)將2-乙氧基-1-[[2’-(羥基脒基)[1,1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯、三乙胺和二氧六環配置成均相溶液A；/n(3)將固體光氣和二氧六環配置成均相溶液B；/n(4)將氫氧化鈉溶于水配置成均相溶液C；/n(5)將步驟(2)配置的均相溶液A和步驟(3)配置的均相溶液B分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I，混合后通入微結構反應器I；/n(6)在步驟(5)進行的同時，將步驟(4)配置的均相溶液C和微結構反應器I流出液分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II，混合后通入微結構反應器II；/n(7)收集微結構反應器II的流出液，得到產物阿齊沙坦。/n

【技術特征摘要】
1.一種在微通道反應器下連續化制備阿齊沙坦的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：
(1)將2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯與羥胺水溶液和三乙胺加入無水乙醇中，反應得到中間體2-乙氧基-1-[[2’-(羥基脒基)[1,1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯；
(2)將2-乙氧基-1-[[2’-(羥基脒基)[1,1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯、三乙胺和二氧六環配置成均相溶液A；
(3)將固體光氣和二氧六環配置成均相溶液B；
(4)將氫氧化鈉溶于水配置成均相溶液C；
(5)將步驟(2)配置的均相溶液A和步驟(3)配置的均相溶液B分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I，混合后通入微結構反應器I；
(6)在步驟(5)進行的同時，將步驟(4)配置的均相溶液C和微結構反應器I流出液分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II，混合后通入微結構反應器II；
(7)收集微結構反應器II的流出液，得到產物阿齊沙坦。


2.根據權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟(1)中，2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯、羥胺水溶液和三乙胺的質量比為(3.5～4.5)：(6～7)：1；所述羥胺水溶液的質量百分濃度為50％；所述三乙胺的濃度為20～30g/L，溶劑為乙醇；所述反應的溫度為70～90℃，反應的時間為15～25h。


3.根據權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟(1)反應結束后，冷卻析晶，抽濾，將得到的濾餅洗滌，干燥后即得到2-乙氧基-1-[[2’-(羥基脒基)[1,1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。


4.根據權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟(2)中，所述的相溶液...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊大龍，
申請(專利權)人：南京恒通醫藥開發有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32