一種利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝制造技術

本發明專利技術公開了一種利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝，包括如下步驟：(1)將3?硝基鄰苯二甲酸溶于乙酸酐中，反應得到3?硝基鄰苯二甲酸酐；(2)將3?硝基鄰苯二甲酸酐溶于甲酸配置成均相溶液A；(3)將3?氨基?2,6?哌啶二酮溶于甲酸銨和甲酸配置成均相溶液B；(4)將鈀碳與甲醇配置成懸浮液C；(5)將均相溶液A和均相溶液B分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I，混合后通入微結構反應器I；(6)在步驟(5)進行的同時，將懸浮液C和微結構反應器I流出液分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II，混合后通入微結構反應器II；(7)收集微結構反應器II的流出液，得到泊馬度胺。

A synthesis process of palmatidine by continuous synthesis in a microchannel reactor

【技術實現步驟摘要】
一種利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝
本專利技術屬于藥物合成領域，具體涉及一種利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝。
技術介紹
泊馬度胺(Pomalidomide)是新上市的第三代免疫調節劑(Immuno-modulatorydrug，IMiD)，由美國Celgene公司研發制成，是在第一代IMiD沙利度胺化學結構基礎上修飾合成的藥物，可增強T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫反應、抑制單核細胞促炎性細胞因子的生成、誘導腫瘤細胞凋亡，在各類惡性腫瘤、免疫性疾病的治療中受到廣泛關注。較一代、二代IMiD而言，泊馬度胺相對藥理更強、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗腫瘤、抗炎癥反應效果已在多發性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)前期臨床研究中得到廣泛認可。泊馬度胺合成工藝現有技術方案如下：路線1：路線1為以3-硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料，將其與3-氨基-2,6-哌啶二酮進行反應，將其制備得到的產物在氫氣環境中經Pd/C還原得到目標化合物泊馬度胺。該反應路線雖然步驟簡短，但是3-硝基鄰苯二甲酸酐為不穩定原料，在運輸或保存過程中易水解變質，原料質量得不到保障，且反應過程為間歇式反應體系，連續化程度低，氫氣為高危燃氣，生產環境安全程度較低。路線2：路線2以3-硝基鄰苯二甲酸酐和谷氨酰胺為起始原料，反應首先經過親核加成反應制備得到縮合中間體，該中間體在經過還原以及閉環縮合反應，得到目標化合物泊馬度胺。該反應路線中3-硝基鄰苯二甲酸酐為不穩定原料，在運輸或保存過程中易水解變質，原料質量得不到保障，且反應過程為間歇式反應體系，連續化程度低，反應步驟較為冗長，且第一步的親核加成反應選擇性較差。路線3：路線3以3-氨基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，將其先與氯乙酰氯發生親核加成反應，加成產物與谷氨酰胺發生取代反應同時進行閉環制備得到目標化合物泊馬度胺。該路線需要使用氯甲酸乙酯等劇毒品，并且3-氨基鄰苯二甲酰亞胺無商品化供應，需由3-硝基鄰苯二甲酰亞胺還原得到，步驟相對冗長。路線4：路線4以3-氨基鄰苯二甲酸為起始原料，將其與3-氨基-2,6-哌啶二酮發生縮合反應制備得到目標產物泊馬度胺，但3-氨基鄰苯二甲酸僅有克級試劑供應，大規模生產需由3-硝基鄰苯二甲酸還原獲得，且直接脫水縮合反應效率較差。因此，急需開發一種更為穩定、可連續化適用于工業生產的泊馬度胺工藝流程。
技術實現思路
專利技術目的：本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝。為了解決上述技術問題，本專利技術公開了一種利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝，合成路線如下：以3-硝基鄰苯二甲酸為原料首先合成3-硝基鄰苯二甲酸酐，將其與3-氨基-2,6-哌啶二酮發生親核加成反應制備得到中間體I，中間體I經過還原硝基制備得到目標產物泊馬度胺，最后通過DMSO與EtOH重結晶的方式得到高純度的泊馬度胺；其中，親核取代反應與氫化還原反應在微通道反應器中進行反應形成一步連續化反應過程。上述在微通道反應器下連續化制備泊馬度胺的合成工藝具體包括如下步驟：(1)將3-硝基鄰苯二甲酸溶于乙酸酐中，反應得到3-硝基鄰苯二甲酸酐；(2)將步驟(1)制得的3-硝基鄰苯二甲酸酐溶于甲酸配置成均相溶液A；(3)將3-氨基-2,6-哌啶二酮溶于甲酸銨和甲酸配置成均相溶液B；(4)將鈀碳與甲醇配置成懸浮液C；(5)將步驟(2)得到的均相溶液A和步驟(3)得到的均相溶液B分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I，混合后通入微結構反應器I；(6)在步驟(5)進行的同時，將步驟(4)制得的懸浮液C和微結構反應器I流出液分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II，混合后通入微結構反應器II；(7)收集微結構反應器II的流出液，得到產物泊馬度胺。步驟(1)中，3-硝基鄰苯二甲酸酐的濃度為0.6～1.3g/mL，優選1g/mL；反應溫度為110～120℃，優選115～120℃；反應時間為1.5～4h，優選3h。步驟(1)中，在反應結束后，待其降溫至75～85℃，加入甲基叔丁基醚(MTBE)進行結晶，大量固體析出，過濾，得到濾餅。將所得濾餅用MTBE洗滌去除乙酸酐，烘干，即得到3-硝基鄰苯二甲酸酐。步驟(2)中，所述的均相溶液A中，3-硝基鄰苯二甲酸酐的濃度為0.3～0.5g/mL，優選0.4g/mL。步驟(3)中，所述的均相溶液B中，3-氨基-2,6-哌啶二酮與甲酸銨的質量比為2～3:1，優選2.5:1；3-氨基-2,6-哌啶二酮的濃度為0.3～0.5g/mL，優選0.4g/mL。步驟(4)中，所述的懸浮液C中鈀碳與甲醇的質量體積比為1:25～4:25g/mL，優選0.08g/mL。步驟(5)中，所述均相溶液A泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流量與均相溶液B泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II的流量比為1:0.5～1:2(優選1:1)；微結構反應器I的管長6米，總體積為100mL時，所述均相溶液A泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流速為2～10mL/min；均相溶液B泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I的流速為2～10mL/min；所述微結構反應器I中，反應溫度為40～80℃，反應停留時間為5～30min；其中，所述的反應溫度優選為60～80℃，反應停留時間優選為15～20min。步驟(6)中，所述懸浮液C泵入微通道反應裝置中微結構混合器II的流量與微結構反應器I出料口的流量比為1:0.5～1:2；當微結構反應器II的管長為6米，總體積為100mL時，所述懸浮液C泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II的流速為2～10mL/min；所述微結構反應器II中，反應溫度為5～10℃，反應停留時間為5～30min；其中，所述的反應溫度優選為5～8℃，反應停留時間優選為15min。步驟(7)反應結束后，使用二甲基亞砜和乙醇對泊馬度胺重結晶，具體的，在60℃下，將泊馬度胺粗品(1g)溶于DMSO(5mL)中后，緩慢滴加乙醇(10mL)，再自然降溫至20～25℃，過濾，設置特定溫度真空干燥后，得到重結晶后的泊馬度胺產品。其中，所述的微通道反應裝置包括第一進料泵、第二進料泵、第三進料泵、微結構混合器I、微結構混合器II、微結構反應器I、微結構反應器II和接收器；其中，第一進料泵和第二進料泵通過管道以并聯的方式連接到微結構混合器I，微結構混合器I與微結構反應器I串聯，微結構反應器I的出料口與第三進料泵以并聯的方式連接到微結構混合器II上，微結構混合器II依次與微結構反應器II、接收器串聯，所述的連接為通過管道連接(圖1)。其中，所述的第一進料泵、第二進料泵、第三進料泵分別為PHD-ULTRA703005、Pistonpump中的任意一種；所述的微結構混合器為LH2-薄層式本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：/n(1)將3-硝基鄰苯二甲酸溶于乙酸酐中，反應得到3-硝基鄰苯二甲酸酐；/n(2)將步驟(1)制得的3-硝基鄰苯二甲酸酐溶于甲酸配置成均相溶液A；/n(3)將3-氨基-2,6-哌啶二酮溶于甲酸銨和甲酸配置成均相溶液B；/n(4)將鈀碳與甲醇配置成懸浮液C；/n(5)將步驟(2)得到的均相溶液A和步驟(3)得到的均相溶液B分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I，混合后通入微結構反應器I；/n(6)在步驟(5)進行的同時，將步驟(4)制得的懸浮液C和微結構反應器I流出液分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II，混合后通入微結構反應器II；/n(7)收集微結構反應器II的流出液，得到產物泊馬度胺。/n

【技術特征摘要】
1.一種利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：
(1)將3-硝基鄰苯二甲酸溶于乙酸酐中，反應得到3-硝基鄰苯二甲酸酐；
(2)將步驟(1)制得的3-硝基鄰苯二甲酸酐溶于甲酸配置成均相溶液A；
(3)將3-氨基-2,6-哌啶二酮溶于甲酸銨和甲酸配置成均相溶液B；
(4)將鈀碳與甲醇配置成懸浮液C；
(5)將步驟(2)得到的均相溶液A和步驟(3)得到的均相溶液B分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器I，混合后通入微結構反應器I；
(6)在步驟(5)進行的同時，將步驟(4)制得的懸浮液C和微結構反應器I流出液分別同時泵入微通道反應裝置中的微結構混合器II，混合后通入微結構反應器II；
(7)收集微結構反應器II的流出液，得到產物泊馬度胺。


2.根據權利要求1所述的利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝，其特征在于，步驟(1)中，3-硝基鄰苯二甲酸酐的濃度為0.6～1.3g/mL；反應溫度為110～120℃，反應時間為1.5～4h。


3.根據權利要求1所述的利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝，其特征在于，步驟(1)反應結束后，待其降溫，加入甲基叔丁基醚進行結晶，大量固體析出，過濾，得到濾餅；將所得濾餅用甲基叔丁基醚洗滌去除乙酸酐，干燥，即得到3-硝基鄰苯二甲酸酐。


4.根據權利要求1所述的利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝，其特征在于，步驟(2)中，所述的均相溶液A中，3-硝基鄰苯二甲酸酐的濃度為0.3～0.5g/mL。


5.根據權利要求1所述的利用微通道反應器連續化制備泊馬度胺的合成工藝，其特征在于，步驟(3)中，所述的均相溶液B中，3-氨基-2,6-哌啶二酮與...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊大龍，
申請(專利權)人：南京恒通醫藥開發有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32