一種依替米星雜質的合成方法技術

本發明專利技術提供一種依替米星雜質的合成方法，所述合成方法，步驟如下：(1)將依替米星溶于溶劑中，冷卻至?5～0℃，加入BOC?ON(2?叔丁氧羰基亞氨基苯乙腈)，攪拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，濃縮，得濃縮液；(2)濃縮液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷卻至0～10℃，加入乙酸酐，攪拌，濃縮去溶劑；(3)濃縮液中加入鹽酸，室溫下攪拌，以氫氧化鈉溶液調節pH，濃縮，以硅膠柱純化分離出化合物3,2?N,N?二乙酰基依替米星；(4)將3,2?N,N?二乙酰基依替米星溶于溶劑中,加入亞硝酸鈉，室溫攪拌，濃縮,濃縮液加入20％氫氧化鈉,升溫回流,冷卻,經大孔樹脂除鹽，分離，得雜質化合物。

A synthesis method of etimicin impurity

【技術實現步驟摘要】
一種依替米星雜質的合成方法
本專利技術涉及一種藥物化合物中間產物的合成方法，具體地說是一種一種依替米星雜質的合成方法。
技術介紹
硫酸依替米星是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識產權的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代的半合成水溶性抗生素，屬氨基糖苷類，對靜止期細菌的殺滅作用強，為靜止期抗菌藥。其作用機制是抑制敏感菌正常的蛋白質合成，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。本品為廣譜抗生素，對大部分G+及G-菌有良好抗菌作用，尤其對大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、嗜血流感桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分綠膿桿菌、不動桿菌屬等具有一定抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金葡菌、大腸桿菌和克雷白肺炎桿菌，其體外MIC值仍在本品治療劑量的血藥濃度范圍內。對產生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。敏感菌所致各種感染，如呼吸道感染包括急性支氣管炎，慢性支氣管炎急性發作，社區肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統感染包括急性腎盂腎炎、膀胱性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發作等。皮膚軟組織感染包括癤、癰、急性蜂窩組織炎等。創傷、手術前后感染治療或預防性用藥。其注射液對以下感染有較好的療效:呼吸道感染:如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、社區肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統感染:如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發作等。皮膚軟組織和其它感染:如皮膚及軟組織感染、外傷、創傷和手術產后的感染及其他敏感菌感染。本專利技術涉及一種硫酸依替米星原料藥制備過程中中間體雜質的制備方法，其中所述中間體雜質為O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺，其化學結構如下：該化合物初見國外文獻,據報道,該雜質是硫酸依替米星原料及其制劑中殘留的主要雜質之一,鑒于藥典對雜質的要求越來越嚴格,該雜質成為了一個必須檢測的雜質.而現在的檢測不可避免的需要用到雜質對照品,因為本專利技術開發了一種該雜質的制備方法,并最大程度的進行純化分離,使之可以作為檢測的標準品使用,并且國內并未有該化合物的合成路線,對于提高藥品質量有重大意義.
技術實現思路
為將O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺制備成用于檢測硫酸依替米星原料和制劑的雜質對照品，需要對其制備工藝進行研究，以利于純度的提高。本專利技術的目的在于提供一種O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺的制備方法。本專利技術所述的制備方法，包括以下步驟：(1)將依替米星溶于溶劑中，冷卻至-5～0℃，加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亞氨基苯乙腈)，攪拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，濃縮，得濃縮液；(2)濃縮液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷卻至0～10℃，加入乙酸酐，攪拌，濃縮去溶劑；(3)濃縮液中加入鹽酸，室溫下攪拌，以氫氧化鈉溶液調節pH，濃縮，以硅膠柱純化分離出化合物3,2-N,N-二乙酰基依替米星；(4)將3,2-N,N-二乙酰基依替米星溶于溶劑中,加入亞硝酸鈉，室溫攪拌，濃縮,濃縮液加入20％氫氧化鈉,升溫回流,冷卻,經大孔樹脂除鹽，分離，得O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺。以上所述O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺(化合物6)的制備方法，其反應路線如下：本專利技術所述的制備方法，其中，步驟(1)中的溶劑可以使用四氫呋喃、三乙胺、水中的一種或幾種；溶劑的體積按照依替米星質量的2-8倍的溶劑(V:M)；BOC-ON與依替米星物質的量比為1:1(n:n)；攪拌1～3小時；加5-15倍體積的水和5-15倍體積的乙酸乙酯。優選的，步驟(1)中的溶劑可以使用水；溶劑的體積按照依替米星質量的4-5倍的溶劑；BOC-ON與依替米星物質的量比為1:1(n:n)；攪拌1.5-2小時；加入6-14倍體積的水和6-14倍體積的乙酸乙酯。本專利技術所述的制備方法，其中，步驟(2)中的甲醇體積與依替米星質量比為6:1-13:1(V:M)；三乙胺體積與依替米星的質量比為1:1-4:1(V:M)；乙酸酐依替米星的物質的量比為2:1-6:1(n:n)；攪拌時間為0.5-1.5h；優選的，步驟(2)中的甲醇體積和依替米星質量為5:1-6:1(V:M)；三乙胺體積與依替米星的質量比為2:1-3:1(V:M)；乙酸酐和依替米星的摩爾比為4:1-5:1(n:n)；攪拌時間為0.7-1h。本專利技術所述的制備方法，其中，步驟(3)使用3mol/l的鹽酸；使用3mol/l的鹽酸；鹽酸體積與依替米星的質量比為5:1-20:1(V:M)；室溫下攪拌1-5h；以氫氧化鈉溶液調節pH至8-9；優選的，步驟(3)使用3mol/l的鹽酸，鹽酸體積與依替米星的質量比為5:1-16:1(V:M)；使用氫氧化鈉調節pH至8-9。本專利技術所述的制備方法，其中，步驟(4)中的溶劑可以使用乙酸、水中的一種或兩種；溶劑的體積與3,2-N,N-二乙酰基依替米星的質量比為5：1-10:1(V:M)；亞硝酸鹽質量與3,2-N,N-二乙酰基依替米星的質量比為1:1-4:1(M:M)；攪拌10-20h；20％氫氧化鈉的體積與3,2-N,N-二乙酰基依替米星的質量比為10:1-20:1(V:M)；升溫至100-120℃；回流24小時；先通過大孔樹脂進行初步分離，以不同濃度乙醇作為洗脫劑分離。優選的，步驟(4)溶劑的體積與3,2-N,N-二乙酰基依替米星的質量比為6：1-8:1(V:M)；亞硝酸鹽質量與3,2-N,N-二乙酰基依替米星的質量比為2:1-3:1(M:M)；攪拌14-17h；20％氫氧化鈉的體積與3,2-N,N-二乙酰基依替米星的質量比為13:1-18:1(V:M)；升溫至110-120℃；回流24小時；先通過大孔樹脂進行初步分離，以不同濃度乙醇作為洗脫劑分離。本專利技術的制備方法，最優選的，包括以下步驟：(1)將依替米星(5g)溶于四氫呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷卻至-5～0℃。加入本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.依替米星雜質的制備方法，所述雜質為O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺，其特征在于，所述方法，步驟如下：/n(1)將依替米星溶于溶劑中，冷卻至-5～0℃，加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亞氨基苯乙腈)，攪拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，濃縮，得濃縮液；/n(2)濃縮液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷卻至0～10℃，加入乙酸酐，攪拌，濃縮去溶劑；/n(3)濃縮液中加入鹽酸，室溫下攪拌，以氫氧化鈉溶液調節pH，濃縮，以硅膠柱純化分離出化合物3,2-N,N-二乙酰基依替米星；/n(4)將3,2-N,N-二乙酰基依替米星溶于溶劑中,加入亞硝酸鈉，室溫攪拌，濃縮,濃縮液加入20％氫氧化鈉,升溫回流,冷卻,經大孔樹脂除鹽，分離，得O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺。/n

【技術特征摘要】
1.依替米星雜質的制備方法，所述雜質為O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺，其特征在于，所述方法，步驟如下：
(1)將依替米星溶于溶劑中，冷卻至-5～0℃，加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亞氨基苯乙腈)，攪拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，濃縮，得濃縮液；
(2)濃縮液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷卻至0～10℃，加入乙酸酐，攪拌，濃縮去溶劑；
(3)濃縮液中加入鹽酸，室溫下攪拌，以氫氧化鈉溶液調節pH，濃縮，以硅膠柱純化分離出化合物3,2-N,N-二乙酰基依替米星；
(4)將3,2-N,N-二乙酰基依替米星溶于溶劑中,加入亞硝酸鈉，室溫攪拌，濃縮,濃縮液加入20％氫氧化鈉,升溫回流,冷卻,經大孔樹脂除鹽，分離，得O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-羥基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺。


2.根據權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟1中溶劑選自：四氫呋喃、三乙胺、水中的一種或幾種溶劑的體積按照依替米星質...

【專利技術屬性】
技術研發人員：華夢丹，於江華，吳凌云，
申請(專利權)人：無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32