一種瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法及其中間體化合物技術

本發(fā)明專利技術公開了一種瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法，該方法包括：以巴比妥酸為起始物料，通過氯代、醛基化制備得化合物2；再經(jīng)縮合、關環(huán)、脫氯、消去等反應得到瑞博西尼中間體2?氯?7?環(huán)戊基?N，N?二甲基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?6?甲酰胺。此外，還公開了中間體化合物。該合成方法避免了使用貴金屬催化，工藝路線簡單、原料易得、條件溫和、生產(chǎn)成本有效降低，適合放大生產(chǎn)。

Synthesis method and intermediate compound of rabesinib intermediate product

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法及其中間體化合物
本專利技術屬于醫(yī)藥化工領域，具體地，涉及一種瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法及其中間體化合物。
技術介紹
瑞博西尼(Ribociclib)是由諾華公司開發(fā)的新型高效口服抗癌藥物。作為高度特異性細胞周期依賴性激酶(CDK4/6雙重抑制劑)，該藥物能夠顯著抑制多種神經(jīng)細胞瘤生長。臨床研究結果顯示，該藥物用于乳腺癌晚期治療，具有顯著的療效，因此具有廣闊的市場前景。瑞博西尼的化學名稱為：7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，結構如下所示。目前，關于瑞博西尼的制備主要通過關鍵中間產(chǎn)品即2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺進行，而且，該中間產(chǎn)品的制備也有廣泛報道。PCT專利WO2010020675A1公開報道了該關鍵中間產(chǎn)品的合成，其制備方法如下：該路線反應步驟較長，操作較為繁瑣，收率低，且使用較多的貴金屬催化劑，導致工藝成本高。美國專利US2012115878A1也公開了該關鍵中間產(chǎn)品的合成，在WO2010020675A1基礎上有所改進，其制備方法如下：與WO2010020675A1相比，該制備方法的路線相對較短，偶聯(lián)反應收率稍有提高，但是使用到劇毒的炔丙醇，仍然用到較多的貴金屬催化劑；最后采用一鍋法將氧化和縮合反應一步完成，盡管反應步驟縮短，但是使用大量的二氧化錳，產(chǎn)生大量固廢，而且使用劇毒的氰化鈉，操作危險性大，不利于工藝放大。杭州科巢生物科技有限公司在中國專利申請CN201610880076.7中公開了一種該關鍵中間產(chǎn)品的合成路線：該路線先制備出炔丙酸衍生物，然后偶聯(lián)，這樣將最貴的一步反應轉移到相對靠后的位置，而且收率有所提高。但是該路線仍存在下列問題：原料、試劑昂貴，路線較長，仍然需要貴金屬催化，對反應放大有一定的難點。所以仍然需要尋找更簡單、高效的新合成方法。
技術實現(xiàn)思路
以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制權利要求的保護范圍。本專利技術人開發(fā)了一種瑞博西尼中間產(chǎn)品即2-氯-7-環(huán)戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制備方法，該方法工藝路線簡單，原料易得，成本較低且收率較高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。本專利技術的目的是提供一種瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法。本專利技術的另一個目的是提供用于制備上述瑞博西尼中間產(chǎn)品的中間體化合物。具體地說，在本申請的實施方案中，本專利技術提供了一種瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法，其中，所述瑞博西尼中間產(chǎn)品為2-氯-7-環(huán)戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其化學結構如化合物9所示：該方法包括以下步驟：1)在威爾斯邁爾試劑和氯代試劑存在條件下，巴比妥酸即化合物1發(fā)生醛基化及氯代的反應，得到化合物2；2)化合物2與化合物3發(fā)生縮合反應，得到化合物4；3)化合物4發(fā)生關環(huán)反應，得到化合物5；4)在鈀炭和氫存在條件下，化合物5發(fā)生脫氯反應，生成化合物6；5)化合物6發(fā)生消去反應，得到化合物7；在上述的合成方法中，其中化合物4、化合物5、化合物6和化合物7中取代基R為未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或烷基取代苯基取代的C1-C4烷基，優(yōu)選地，R為甲基、乙基、叔丁基、或芐基。作為一種實施方案，上述瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法還可以包括：將化合物7進行水解反應，得到化合物8；然后，將化合物8與二甲胺發(fā)生反應，得到所述瑞博西尼中間體即化合物9；或者，化合物8經(jīng)酰氯化后再與二甲胺發(fā)生反應，得到所述瑞博西尼中間體即化合物9；作為一種實施方案，上述的合成方法還可以包括：將化合物7直接與二甲胺發(fā)生反應，得到所述瑞博西尼中間體即化合物9。作為一種實施方案，上述的合成方法還可以包括：將化合物7經(jīng)酰氯化再與二甲胺發(fā)生反應，得到所述瑞博西尼中間體即化合物9。作為優(yōu)選，所述步驟1)中威爾斯邁爾試劑選自三氯氧磷/N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯/N,N-二甲基甲酰胺、氯化亞砜/N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷/N-甲基甲酰苯胺中的一種或多種。作為優(yōu)選，所述步驟1)中氯代試劑選自三氯氧磷、草酰氯、氯化亞砜中的一種或多種。作為優(yōu)選，所述步驟1)所述反應在溶劑存在下進行的，或者，所述反應是在沒有溶劑(即沒有額外添加溶劑)的情況下進行的；這里，所述步驟1)的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷中的一種或多種。作為優(yōu)選，所述步驟1)中所述反應的反應溫度為-10℃至150℃。作為一種實施方案，所述步驟2)中的化合物3可以按照以下方式制備：環(huán)戊酮與甘氨酸酯(即化合物10)發(fā)生還原氨化反應，得到化合物3；這里，化合物10中的取代基R的定義，與上述的化合物3中相同；作為優(yōu)選，所述還原氨化反應中的還原劑可以選自三醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種或多種；所述還原氨化反應可在溶劑存在下進行，所述還原氨化反應使用的溶劑選自甲醇、乙醇、水、四氫呋喃中的一種或多種；環(huán)戊酮:式10化合物:還原劑的摩爾比為1:(1～2):(0.75～2.5)，優(yōu)選1:(1～1.5):(1～1.5)。作為優(yōu)選，所述步驟2)中的縮合反應可以在堿和溶劑存在下進行的；這里，所述的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、六甲基硅胺鋰、六甲基硅胺鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺的一種或多種；所述步驟2)的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。在步驟2)中，式2化合物：式3化合物：堿的摩爾比為1：(0.9～1.5)：(1～2)，優(yōu)選1：(0.95～1.2)：(1.1～1.5)。作為優(yōu)選，所述步驟2)中縮合反應的反應溫度為-80℃至80℃，更優(yōu)選為0℃～60℃。作為優(yōu)選，所述步驟3)中環(huán)合反應可以在堿和溶劑存在下進行的；這里，所述的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一種或多種；所述步驟3)的溶劑選自乙腈、甲苯、二甲亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。在步驟3)中，式4化合物與堿的摩爾比為1:(1～3)，優(yōu)選1:(1.2～1.8)。作為優(yōu)選，所述步驟3)中環(huán)合反應的反應溫度為-30℃至50℃，更優(yōu)選為0℃～30℃。作為優(yōu)選，所述步驟4)中脫氯反應可以在堿和溶劑存在下進行的；這里，所述步驟4本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
1.一種瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法，所述瑞博西尼中間產(chǎn)品為2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其化學結構如化合物9所示：/n

【技術特征摘要】
1.一種瑞博西尼中間產(chǎn)品的合成方法，所述瑞博西尼中間產(chǎn)品為2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其化學結構如化合物9所示：



所述方法包括以下步驟：
1)在威爾斯邁爾試劑和氯代試劑存在條件下，巴比妥酸即化合物1發(fā)生醛基化及氯代的反應，得到化合物2；



2)化合物2與化合物3發(fā)生縮合反應，得到化合物4；



3)化合物4發(fā)生關環(huán)反應，得到化合物5；



4)在鈀炭和氫氣存在條件下，化合物5發(fā)生脫氯反應，得到化合物6；



5)化合物6發(fā)生消去反應，得到化合物7；



在上述的合成方法中，化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物7中的取代基R各自獨立地為未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或烷基取代苯基取代的C1-C4烷基，優(yōu)選地，R為甲基、乙基、叔丁基、或芐基。


2.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，還包括將化合物7進行水解反應，得到化合物8；



然后，將化合物8與二甲胺發(fā)生反應，得到所述瑞博西尼中間體即化合物9；或者，化合物8經(jīng)酰氯化后再與二甲胺發(fā)生反應，得到所述瑞博西尼中間體即化合物9；





3.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，還包括：將化合物7直接與二甲胺發(fā)生反應，得到所述瑞博西尼中間體即化合物9。


4.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，還包括：將化合物7經(jīng)酰氯化再與二甲胺發(fā)生反應，得到所述瑞博西尼中間體即化合物9。


5.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的合成方法，其中，所述步驟1)中的威爾斯邁爾試劑選自三氯氧磷/N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯/N,N-二甲基甲酰胺、氯化亞砜/N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷/N-甲基甲酰苯胺中的一種或多種；或者
所述步驟1)中的氯代試劑選自三氯氧磷、草酰氯、氯化亞砜中的一種或多種；或者
所述步驟1)中所述反應在溶劑存在下進行，這里，所述步驟1)的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷中的一種或多種；或者，所述步驟1)中的所述反應在沒有溶劑的情況下進行；或者
所述步驟1)中的所述反應的反應溫度為-10℃至150℃。


6.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的合成方法，其中，所述步驟2)中的...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：張耀春，周福委，左小勇，周旭東，劉新軍，
申請(專利權)人：廣安凱特制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：四川;51