使用法尼基轉移酶抑制劑治療癌癥的方法技術

本發明專利技術涉及癌癥療法領域。具體地，提供了使用法尼基轉移酶抑制劑(FTI)治療具有骨髓細胞的骨髓歸巢的臨床征象的對象中的癌癥的方法，所述臨床征象包括嗜中性白細胞減少、孤立性中性粒細胞減少、具有或不具有高骨髓胚細胞百分比的低周圍血液胚細胞百分比和/或低周圍血液胚細胞與骨髓胚細胞的比值，所述方法包括基于指示骨髓細胞的骨髓歸巢的血液學特征，確定所述對象是否可能對FTI治療起反應。

Treatment of cancer with faniki transferase inhibitors

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】使用法尼基轉移酶抑制劑治療癌癥的方法相關申請的交叉引用本專利技術申請主張2017年8月7日提交的美國臨時專利申請No.62/542,202；2017年12月8日提交的美國臨時專利申請No.62/596,339；2018年2月14日提交的美國臨時專利申請62/630,686；和2018年3月21日提交的美國臨時專利申請62/646,292的優先權益，以上每篇專利申請的全部內容以其全部內容作為參考并入本文。
本專利技術涉及癌癥療法領域。具體地，本文提供了使用法尼基轉移酶抑制劑治療癌癥的方法。
技術介紹
在癌癥患者的臨床管理中，通過劃分患者群體來改善治療反應速率變得越來越有價值。法尼基轉移酶抑制劑(Farnesyltransferaseinhibitors，FTI)是在癌癥，如外周T細胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma“PTCL”)、骨髓增生異常綜合征(Myelodysplasticsyndrome“MDS”)或者急性髓細胞性白血病(AcuteMyeloidLeukemia“AML”)的治療中具有應用的治療劑。然而，患者對FTI治療的反應不同。因此，預測患有癌癥的對象對FTI治療的反應的方法或者對于FTI治療選擇癌癥患者的方法是仍未滿足的需要。本文所提供的方法和組合物滿足這些需要并且提供了其它相關優勢。
技術實現思路
本文提供了治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的疾病或病癥的方法，其包括向患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的疾病或病癥的對象施用治療有效量的FTI。本文還提供了預測患有癌癥的對象對FTI治療的反應的方法，選擇用于FTI治療的癌癥患者的方法，對FTI治療劃分癌癥患者的方法和提高癌癥患者群體對FTI治療的反應的方法。在一些實施方式中，所述方法包括分析來自患有癌癥的對象的樣品以確定在向所述對象施用FTI之前所述對象患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的疾病或病癥。在一些實施方式中，所述FTI是替吡法尼。在一些實施方式中，所述疾病或病癥是骨髓疾病。在一些實施方式中，所述疾病或病癥是癌癥。在一些實施方式中，所述疾病或病癥是骨髓癌。在一些實施方式中，所述疾病或病癥是表達CXCL12的癌癥。在一些實施方式中，所述疾病或病癥是嗜中性白細胞減少。在一些實施方式中，所述疾病或病癥是涉及骨髓CXCR4高活性的遺傳疾病或病癥，如WHIM綜合征或華氏巨球蛋白血癥。本文提供了治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的癌癥的方法，其包括向患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的癌癥的對象施用治療有效量的FTI。本文還提供了預測患有癌癥的對象對FTI治療的反應的方法，選擇用于FTI治療的癌癥患者的方法，對FTI治療劃分癌癥患者的方法和提高癌癥患者群體對FTI治療的反應的方法。在一些實施方式中，所述方法包括在向所述對象施用FTI之前，分析來自患有癌癥的對象的樣品以確定所述對象患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的癌癥。在一些實施方式中，所述FTI是替吡法尼。在一些實施方式中，所述癌癥是淋巴瘤。在一些實施方式中，所述癌癥是白血病。在一些實施方式中，所述癌癥是非血液學癌癥的骨髓轉移。本文提供了治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的表達CXCL12的癌癥的方法，其包括向患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的表達CXCL12的癌癥的對象施用治療有效量的FTI。本文還提供了預測患有癌癥的對象對FTI治療的反應的方法，選擇用于FTI治療的癌癥患者的方法，對FTI治療劃分癌癥患者的方法和提高癌癥患者群體對FTI治療的反應的方法。在一些實施方式中，所述方法包括在向所述對象施用FTI之前，分析來自患有癌癥的對象的樣品以確定所述對象患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的表達CXCL12的癌癥。在一些實施方式中，所述FTI是替吡法尼。本文提供了治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的淋巴瘤的方法，其包括向患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的淋巴瘤的對象施用治療有效量的FTI。本文還提供了預測患有淋巴瘤的對象對FTI治療的反應的方法，選擇用于FTI治療的淋巴瘤患者的方法，對FTI治療劃分淋巴瘤患者的方法和提高淋巴瘤患者群體對FTI治療的反應的方法。在一些實施方式中，所述方法包括分析來自患有淋巴瘤的對象的樣品以確定在向所述對象施用FTI之前所述對象患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的淋巴瘤。在一些實施方式中，所述FTI是替吡法尼。在具體的實施方式中，所述淋巴瘤是EBV相關性淋巴瘤。在具體的實施方式中，所述淋巴瘤是血管免疫母細胞性T-細胞淋巴瘤(AITL)。在具體的實施方式中，所述淋巴瘤是CTCL。本文提供了治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的白血病的方法，其包括向患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的白血病的對象施用治療有效量的FTI。本文還提供了預測患有白血病的對象對FTI治療的反應的方法，選擇用于FTI治療的白血病患者的方法，對FTI治療劃分白血病患者的方法和提高白血病患者群體對FTI治療的反應的方法。在一些實施方式中，所述方法包括在向所述對象施用FTI之前分析來自患有白血病的對象的樣品以確定所述對象患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的白血病。在一些實施方式中，所述FTI是替吡法尼。在具體的實施方式中，所述白血病是AML(例如，新診斷的AML、復發性或難治性AML)。在具體的實施方式中，所述白血病是T細胞白血病。在具體的實施方式中，所述白血病是CML。在具體的實施方式中，所述白血病是CMML。本文提供了治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的骨髓增生異常綜合征(MDS)的方法，其包括向患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的MDS的對象施用治療有效量的FTI。本文還提供了預測患有MDS的對象對FTI治療的反應的方法，選擇用于FTI治療的MDS患者的方法，對FTI治療劃分MDS患者的方法和提高MDS患者群體對FTI治療的反應的方法。在一些實施方式中，所述方法包括在向所述對象施用FTI之前，分析來自患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的MDS的對象的樣品以確定所述對象患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的MDS。在一些實施方式中，所述FTI是替吡法尼。本文提供了治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的嗜中性白細胞減少的方法，其包括向患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的嗜中性白細胞減少的對象施用治療有效量的FTI。本文還提供了預測患有嗜中性白細胞減少的對象對FTI治療的反應的方法，選擇用于FTI治療的嗜中性白細胞減少患者的方法，對FTI治療劃分嗜中性白細胞減少患者的方法和提高嗜中性白細胞減少患者群體對FTI治療的反應的方法。在一些實施方式中，所述方法包括在向所述對象施用FTI之前分析來自患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的嗜中性白細胞減少的對象的樣品以確定所述對象患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的嗜中性白細胞減少。在一些實施方式中，所述FTI是替吡法尼。本文提供了治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的骨髓纖維化的方法，其包括向患有與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的骨髓纖維化的對象施用治療有效量的FTI。本文還提供了預測患有骨髓纖維化的對象對FTI治療的反應的方法，選擇用于FTI治療的骨髓纖維化患者的方法，對FTI治療劃分骨髓纖維化患者的方本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的癌癥的方法，其包括向具有下列的對象選擇性施用治療有效量的法尼基轉移酶抑制劑(FTI)：(a)絕對嗜中性白細胞計數(ANC)小于ANC參考值；(b)血液-與-骨髓胚細胞的比值(BMR)小于BMR參考值和/或(c)外周胚細胞計數小于外周胚細胞計數參考值，和任選地，骨髓胚細胞計數大于骨髓胚細胞計數參考值。/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20170807 US 62/542,202;20171208 US 62/596,339;20181.治療對象中與骨髓細胞的骨髓歸巢有關的癌癥的方法，其包括向具有下列的對象選擇性施用治療有效量的法尼基轉移酶抑制劑(FTI)：(a)絕對嗜中性白細胞計數(ANC)小于ANC參考值；(b)血液-與-骨髓胚細胞的比值(BMR)小于BMR參考值和/或(c)外周胚細胞計數小于外周胚細胞計數參考值，和任選地，骨髓胚細胞計數大于骨髓胚細胞計數參考值。


2.根據權利要求1所述的方法，其中將所述FTI選擇性施用于具有(d)CXCL12和/或CXCR4表達大于參考值的對象。


3.根據權利要求1或2所述的方法，其中將所述FTI選擇性施用于具有(e)與參考比值相比，歸巢受體與動員受體的表達比值更高的對象；其中任選地所述歸巢受體是CXCR4、CXCR3或它們的組合，并且所述動員受體是CXCR2、CXCR1或它們的組合。


4.根據權利要求1或2所述的方法，其中將所述FTI選擇性施用于具有與參考比值相比，(f)CXCL12與CXCR4或HRAS表達的比值更高，和/或(g)CXCR4與CXCL2表達的比值更高的對象。


5.根據權利要求1所述的方法，其中所述ANC參考值為1,500/μl、1,400/μl、1,300/μl、1,200/μl、1,100/μl、1,000/μl、900/μl、800/μl、700/μl、600/μl、500/μl、400/μl、300/μl或200/μl。


6.根據權利要求5所述的方法，其中所述ANC參考值為ANC1,000/μl。


7.根據權利要求5或6所述的方法，其中所述對象中的白細胞(WBC)計數大于健康對照組的正常范圍的下限。


8.根據權利要求7所述的方法，其中所述WBC計數為>2,000/μl。


9.根據權利要求8所述的方法，其中所述BMR參考值為0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01。


10.根據權利要求9所述的方法，其中所述BMR參考值為0.03。


11.根據權利要求1所述的方法，其中所述外周胚細胞計數的參考值為15％、10％、5％、4％、3％、2％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。


12.根據權利要求11所述的方法，其中所述外周胚細胞計數的參考值為1％。


13.根據權利要求1所述的方法，其中所述骨髓胚細胞計數的參考值為25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。


14.根據權利要求13所述的方法，其中所述骨髓胚細胞計數的參考值為45％。


15.根據權利要求1所述的方法，其中所述骨髓胚細胞計數的參考值為25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％，并且所述血液樣品中胚細胞的百分比為15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。


16.根據權利要求15所述的方法，其中所述骨髓胚細胞計數的參考值為45％，并且所述外周胚細胞計數的參考值為10％。


17.根據權利要求1-16中任一項所述的方法，其包括在向所述對象施用FTI之前，分析來自所述對象的樣品中的ANC、BMR、外周胚細胞計數、骨髓胚細胞計數、CXCL12表達、CXCR4表達、CXCL12與HRAS或CXCR4表達的比值和/或一個或多個歸巢受體與一個或多個動員受體的表達比值。


18.根據權利要求17所述的方法，其中所述樣品是血液樣品、腫瘤活組織檢查、骨髓吸出物或活組織檢查、血漿樣品、細胞樣品或淋巴結樣品。


19.根據權利要求17所述的方法，其中所述樣品是分離的細胞。


20.根據權利要求17-19中任一項所述的方法，其包括確定所述樣品中的ANC小于ANC參考值。


21.根據權利要求20所述的方法，其中所述ANC參考值為1,500/μl、1,400/μl、1,300/μl、1,200/μl、1,100/μl、1,000/μl、900/μl、800/μl、700/μl、600/μl、500/μl、400/μl、300/μl或200/μl。


22.根據權利要求21所述的方法，其中所述ANC參考值為1,000/μl。


23.根據權利要求21或22所述的方法，其包括確定所述樣品中的白細胞(WBC)計數大于健康對照組的正常范圍的下限。


24.根據權利要求23所述...

【專利技術屬性】
技術研發人員：安東尼奧·瓜爾貝托，
申請(專利權)人：庫拉腫瘤學公司，
類型：發明
國別省市：美國;US