一種羅庫溴銨晶型制造技術

本發明專利技術公開了一種羅庫溴銨晶型A，使用Cu?Kα輻射，以2θ角度表示的X?射線粉末衍射圖譜在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。本發明專利技術羅庫溴銨晶型制備方法簡單，同時具有較好的穩定性，更加利于生產和儲運。

A crystal form of rocuronium

【技術實現步驟摘要】
一種羅庫溴銨晶型
本專利技術涉及醫藥領域，具體涉及一種羅庫溴銨晶型。
技術介紹
肌肉松弛藥是外科手術必須的麻醉輔助藥，用量很大，目前常見的有羅庫溴銨、維庫溴銨、琥珀膽堿、阿曲庫銨等。RocuroniumBromide(中文名：羅庫溴銨)，化學名為1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰氧基)-3-羥基-2-(4-嗎啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，是荷蘭Organon公司開發的甾類非去極化肌肉松弛劑。由于羅庫溴銨起效最快，無釋放組胺等副作用，使之成為同類藥中最有前途的藥物。自荷蘭歐加農公司開發以來，先后在荷蘭、比利時、德國、美國、英國、日本、香港等四十多個國家和地區上市銷售，并獲得廣泛認可及好評，1998年在世界500種處方藥物銷售額處于領先之位。結構式如式Ⅰ所示：現有制備羅庫溴銨的工藝文獻，如專利US2006/0058275、WO2007/03348等報道，在羅庫溴銨合成的最后一步操作中，一般是將中間體(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羥基-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)雄甾烷、3-溴丙烯、反應溶劑(如二氯甲烷、乙腈、丙酮)、催化劑等反應后，過濾、減壓蒸除溶劑，再溶解后與反溶劑混合，使羅庫溴銨析出，過濾出產品，然后烘干。這里通常使用到的有機溶劑有乙酸乙酯、甲酸乙酯、異丁酸乙酯、異丙酸乙酯、乙醚、異丙醚、叔丁基甲醚、戊烷、己烷、庚烷、石油醚或它們的混合溶劑。按照以上方法制備羅庫溴銨存在以下缺點：1、制得的羅庫溴銨易與使用溶劑形成溶劑合物。由于羅庫溴銨對熱穩定性差，現有的技術方案是通過凍干、噴霧干燥、長時間干燥等處理方式才能使羅庫溴銨產品中的殘留溶劑符合藥典標準，大大地增加了羅庫溴銨生產工藝的復雜程度及生產成本。2、羅庫溴銨具有引濕性，吸濕后較易水解生成Ⅱ式化合物；同時，羅庫溴銨在后處理、存儲過程中受熱或光照條件下，均易降解生成Ⅲ式化合物，Ⅱ式與Ⅲ式化合物如下式所示：3、生產的羅庫溴銨靜電性強，不利于粉碎包裝、分裝，不利于原料藥和制劑的生產操作。文獻報道的技術方案制備的羅庫溴銨為無定形物，穩定性差，一般是通過-20℃以下冷凍密閉遮光進行儲存，或在精制過程中引入醋酸，在一定程度上提高其穩定性，但未從根本上解決問題。現有技術方案均會大大增加儲存運輸成本。因此，開發一種具有較高穩定性的羅庫溴銨的制備方法具有非常重要的意義。
技術實現思路
基于上述問題，一方面，本專利技術提供一種羅庫溴銨晶型，具有該晶型特征的羅庫溴銨在穩定性方面具有顯著優勢，解決了羅庫溴銨易降解和儲運難的問題，該羅庫溴銨晶型在本專利技術中定義為A晶型。技術方案是：一種羅庫溴銨晶型，該晶型以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。作為優選，所述晶型其紅外圖譜在臨近3354±5cm-1、2919±5cm-1、2850±5cm-1、1751±2cm-1、1646±2cm-1、1448±2cm-1、1374±2cm-1、1213±2cm-1、1122±2cm-1處有明顯特征吸收峰。作為優選，所述晶型A其HPLC純度≧99.8％，單雜低于0.10％。作為優選，所述晶型A其HPLC純度≧99.95％，單雜≦0.02％。一方面，本專利技術還提供一種制備上述的羅庫溴銨晶型的方法。技術方案是：一種制備上述的羅庫溴銨晶型的方法，該方法包括以下步驟：①羅庫溴銨加入到有機溶劑中，攪拌使固體溶解；②析晶，過濾；③干燥得羅庫溴銨結晶；。該制備方法符合工廠GMP生產要求，適合工業化生產，工藝簡單，成本低廉，制備出的結晶性的羅庫溴銨，穩定性較好，能夠解決受熱條件下降解的風險，可應用于羅庫溴銨儲存和運輸。作為優選，所述干燥為鼓風干燥或減壓干燥。作為優選，所述有機溶劑為有機溶劑A或有機溶劑A與有機溶劑B的混合物；所述有機溶劑A選自甲酮、丁酮、丙酮、丁酮、甲基異丙基甲酮中的一種或多種，有機溶劑B選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。作為優選，所述優選有機溶劑A選自丁酮、丙酮中的一種或二種，所述有機溶劑B選自乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚中的一種或多種。作為優選，所述有機混合溶劑重量為羅庫溴銨重量的0.5～50倍。作為優選，所述有機混合溶劑重量為羅庫溴銨重量的2～10倍。析晶溫度需在較低溫度下進行析晶，溫度越低，收率越高，因此析晶溫度在-80～30℃，為便于生產放大，析晶溫度在-30～10℃時。析晶時間越長，收率越高，因此析晶時間在3～100小時，為便于生產放大，析晶時間在10～72小時。由于羅庫溴銨熱穩定性較差，同時在低溫時溶解性差，因此溶解的溶解溫度在0～80℃，當溶解的溶解溫度在20～60℃可以取得較好的效果。一方面，本專利技術還提供一種藥物組合物。技術方案是：一種藥物組合物，該藥物組合物包含上述的羅庫溴銨晶型和任一種或多種藥學上可接受的賦形劑。一方面，本專利技術還提供一種藥物組合物的用途。技術方案是：一種藥物組合物在制備用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或氣管內插管藥物中的應用，所述藥物組合物為上述的藥物組合物。一方面，本專利技術還提供一種羅庫溴銨晶型在制備用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或氣管內插管藥物中的應用。技術方案是：一種羅庫溴銨晶型在制備用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或氣管內插管藥物中的應用，所述羅庫溴銨晶型為上述的羅庫溴銨晶型。本專利技術的原理及有益效果在于：晶型是化合物的重要理化性質之一，對于多晶型藥物，由于晶體結構的不同，一些理化性質如熔點、溶解度、穩定性等方面可能存在較大差異。這些特性可能對藥物的生產、穩定性、溶解度和生物利用度產生顯著影響，進而影響藥物的安全性和有效性。本專利技術制備的結晶性的羅庫溴銨在穩定性方面具有顯著優勢，解決了其受熱條件下降解的風險，經影響因素的高溫25℃苛刻條件(EP標準規定應在-15℃以下儲存；USP標準規定無醋酸的情況下，應在密封容器內，避光、防潮，貯藏于-20℃或更低溫度下儲存)考察，有關物質未發生變化。降低了該品種對于儲存和運輸條件的要求，大大節約了儲運成本。本專利技術通過重結晶法制備羅庫溴銨，生產工藝及操作簡單，使用的均為常規溶劑和生產設備，節約能耗，綠色環保，無安全風險。本專利技術羅庫溴銨具有靜電性低的特點，有利于原料藥和制劑的生產操作，可用于藥物研究、工藝研究、制劑研究和生產、醫藥注冊申報領域，可用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和氣管內插管藥物。本專利技術制備方法，符本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種羅庫溴銨晶型A，其特征在于：使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。/n

【技術特征摘要】
1.一種羅庫溴銨晶型A，其特征在于：使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。


2.根據權利要求1所述的羅庫溴銨晶型，其特征在于：所述晶型其紅外圖譜在臨近3354±5cm-1、2919±5cm-1、2850±5cm-1、1751±2cm-1、1646±2cm-1、1448±2cm-1、1374±2cm-1、1213±2cm-1、1122±2cm-1處有明顯特征吸收峰。


3.根據權利要求1或2任一所述的羅庫溴銨晶型，其特征在于：所述晶型其HPLC純度≧99.8％，單雜低于0.10％；優選單雜≦0.02％。


4.一種制備權利要求1-3任一所述的羅庫溴銨晶型的方法，該方法包括以下步驟：
①將羅庫溴銨加入到有機溶劑中，攪拌使固體溶解；
②析晶，過濾；
③干燥得羅庫溴銨結晶；優選鼓風干燥或減壓干燥。


5.根據權利要求4所述的羅庫溴銨晶型，其特征在于：
所述有機溶劑為有機溶劑A或有機溶劑A與有機溶劑B的混合物；
所述有機溶劑A選自丙酮...

【專利技術屬性】
技術研發人員：匡建明，王成剛，劉力超，高建，李有章，伍偉，
申請(專利權)人：成都新恒創藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：四川;51