NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用及治療垂體腺瘤的藥物制造技術

本發明專利技術公開了NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用及治療垂體腺瘤的藥物。NLRP3炎性小體抑制劑為MCC950或曲尼司特。含有NLRP3炎性小體抑制劑的藥物可以實現垂體腺瘤的治療。NLRP3炎性小體抑制劑為垂體腺瘤患者帶來了福音。

The application of NLRP3 in the preparation of drugs for pituitary adenoma and the drugs for pituitary adenoma

【技術實現步驟摘要】
NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用及治療垂體腺瘤的藥物
本專利技術涉及NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用及治療垂體腺瘤的藥物。
技術介紹
垂體瘤是常見的顱內良性腫瘤之一，發病率在顱內腫瘤中僅次于腦膠質細胞瘤和腦膜瘤，約占顱內腫瘤的10％，且隨著診斷水平的不斷提高，發病率有逐年增加趨勢。隨著腫瘤不斷生長，可壓迫蝶鞍區周圍結構，如視神經、海綿竇、腦底動脈、下丘腦等，甚至累及額葉、腦干，而導致嚴重的功能障礙。同時，腫瘤生長還可導致垂體激素分泌紊亂。按照外周血激素水平，垂體腺瘤分為無功能型垂體腺瘤(NFPA)和功能型垂體腺瘤，包括：泌乳素腺瘤(PRL)、促腎上腺皮質激素腺瘤(ACTH)、生長激素腺瘤(GH)、促甲狀腺激素腺瘤(TSH)、促性腺激素腺瘤(PGA)及混合激素分泌腺瘤等。泌乳素腺瘤是最常見的垂體腫瘤，約占垂體腺瘤的80％～85％，是由垂體泌乳素細胞瘤分泌過量泌乳素(prolactin,PRL)引起的下丘腦-垂體疾病中常見的一種疾病，典型臨床表現：女性為閉經、溢乳、不育、高泌乳素血癥；男性為陽痿，性功能減退，乳房發育；腫瘤壓迫及侵犯周圍結構所引起的癥狀和體征。有臨床癥狀的泌乳素微腺瘤一般不會長成大腺瘤，部分腺瘤有侵襲性生長，出現腺瘤增大。根據2014版的《中國垂體泌乳素腺瘤診治共識》，垂體泌乳素腺瘤治療方案首選多巴胺受體激動劑進行藥物治療。使用多巴胺受體激動劑不僅可以降低血清PRL水平，同時可以幫助恢復性腺功能并縮小腫瘤體積。目前治療垂體催乳素腺瘤的藥物主要有以下幾種：溴隱亭、卡麥角林、培高利特及喹高利特，前3種為麥角堿衍生物類多巴胺受體激動劑，喹高利特為非麥角堿衍生物類，且均為多巴胺D2受體(DRD2)激動劑。甲磺酸培高利特因為增加心臟瓣膜損害的風險而自愿退市，并于2008年1月1日在中國市場撤出。目前在臨床治療過程中，約有8％～25％的垂體泌乳素腺瘤患者經溴隱亭治療后出現耐藥現象。由于卡麥角林和喹高利特未進入國內市場，目前在國內僅有溴隱亭1種。溴隱亭為多巴胺D2受體(DRD2)激動劑，治療泌乳素腺瘤效果顯著，但價格昂貴，且存在一定副作用，例如：溴隱亭對80％～90％的患者可有效降低PRL、恢復性腺功能、縮小或控制腫瘤生長，其副作用主要是胃腸道反應，劑量較大時可有眩暈、體位性低血壓、頭痛、瞌睡與便秘等。對溴隱亭耐藥或對其不良反應不耐受的患者，沒有可替代治療的藥品。因此，為保證我國垂體泌乳素腺瘤患者的健康，并保障其治療的安全性，迫切需要研究開發泌乳素腺瘤的治療新靶點和藥物。鑒于此，特提出本專利技術。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用及治療垂體腺瘤的藥物。本專利技術是這樣實現的：NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用。在本專利技術應用較佳的實施方式中，上述NLRP3炎性小體抑制劑為MCC950或曲尼司特。在實施方式中，上述NLRP3炎性小體抑制劑也可以是CY-09或INF39。在本專利技術應用較佳的實施方式中，上述垂體腺瘤選自泌乳素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤、生長激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤和混合激素分泌腺瘤中的一種。本專利技術首次發現，NLRP3炎性小體可以促進垂體泌乳素腺瘤的生長，促進垂體分泌泌乳素(PRL)，而NLRP3炎性小體的抑制劑可以顯著抑制垂體泌乳素腺瘤的生長，抑制泌乳素(PRL)的生成，因此，含有NLRP3炎性小體抑制劑的藥物可以實現泌乳素腺瘤的治療。NLRP3炎性小體抑制劑為垂體泌乳素腺瘤患者帶來了福音。經專利技術人實驗驗證發現，MCC950或曲尼司特可以作為NLRP3炎性小體抑制劑使得小鼠垂體泌乳素表達量顯著減少。但需要說明的是，本專利技術的NLRP3炎性小體抑制劑并不限于MCC950(CP-456773)和曲尼司特(Tranilast)，本領域技術人員在本專利技術公開的內容基礎上，容易想到使用其他的NLRP3炎性小體抑制劑制備垂體腺瘤的藥物，其也是屬于本專利技術的保護范圍。NLRP3炎性小體抑制劑在篩選治療垂體腺瘤的藥物中的應用。抑制NLRP3基因表達的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用。NLRP3基因可以作為治療垂體泌乳素腺瘤的藥物干預靶點。通過特異性靶向抑制或敲除NLRP3基因來抑制垂體泌乳素腺瘤生長。本專利技術經試驗驗證，通過特異性靶向抑制或敲除NLRP3基因能夠顯著抑制垂體泌乳素腺瘤的生長和泌乳素的生成，該原理可以將NLRP3基因作為治療垂體泌乳素腺瘤的藥物干預靶點。NLRP3炎性小體抑制劑為MCC950或曲尼司特。垂體腺瘤選自泌乳素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤、生長激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤和混合激素分泌腺瘤中的一種。治療垂體腺瘤的藥物，其以NLRP3基因為靶點抑制其表達。本專利技術具有以下有益效果：本專利技術提供了NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用及治療垂體腺瘤的藥物，NLRP3炎性小體的活化可以促進垂體腺瘤的生長，而NLRP3炎性小體抑制劑可以抑制垂體腺瘤的生長，抑制垂體分泌激素。通過特異性抑制NLRP3基因，能夠顯著抑制垂體腺瘤的生長，即NLRP3基因可以作為治療垂體腺瘤的藥物干預靶點。附圖說明為了更清楚地說明本專利技術實施例的技術方案，下面將對實施例中所需要使用的附圖作簡單地介紹，應當理解，以下附圖僅示出了本專利技術的某些實施例，因此不應被看作是對范圍的限定，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些附圖獲得其他相關的附圖。圖1為實施例1中對照組和雌二醇誘導的泌乳素腺瘤大鼠垂體的核磁共振和外觀圖；圖2為正常對照和雌二醇誘導的泌乳素腺瘤模型大鼠垂體mRNA的熱圖(n＝4)；圖3為正常對照和雌二醇誘導的泌乳素腺瘤模型大鼠垂體上調基因和信號通路的富集統計圖；圖4為PET/CT檢測的大鼠垂體炎癥圖像(A)和TSPO表達水平(B)(箭頭指示是垂體，紅色區域表示炎癥表達)；圖5為對照組和雌二醇誘導的泌乳素腺瘤大鼠垂體組織蛋白表達的Westernblot檢測圖；圖6為大鼠垂體蛋白的免疫熒光檢測圖(PRL+NLRP3)；圖7為大鼠垂體蛋白的免疫熒光檢測圖(PRL+IBA-1)；圖8為實施例2中GH3細胞裂解物的蛋白表達的Westernblot檢測結果圖；圖9為實施例3中GH3細胞裂解物的蛋白表達的Westernblot檢測結果圖；圖10為野生型、雌二醇誘導和雌二醇誘導的NLRP3(-/-)小鼠垂體蛋白的Westernblot檢測結果圖；圖11為野生型、DRD2(-/-)和DRD2(+/-)*NLRP3(+/-)小鼠垂體蛋白的Westernblot檢測結果圖；圖12為人垂體組織蛋白的免疫熒光檢測圖(PRL+NLRP3)；圖13為人垂體組織蛋白的免疫熒光檢測圖(PRL+I本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用。/n

【技術特征摘要】
1.NLRP3炎性小體的抑制劑在制備治療垂體腺瘤的藥物中的應用。


2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述NLRP3炎性小體抑制劑為MCC950或曲尼司特。


3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述垂體腺瘤選自泌乳素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤、生長激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤和混合激素分泌腺瘤中的一種。


4.抑制NLRP3基因表達的抑制劑在制備...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王雄，馬莉，郭秀麗，
申請(專利權)人：王雄，
類型：發明
國別省市：湖北;42